Curcumina- Immagine credit public domain.
Una spezia da cucina, la curcumina, potrebbe aiutare a fermare il cancro del colon-retto prima che inizi? Una nuova ricerca dimostra che la curcumina attacca selettivamente le cellule staminali che alimentano i tumori in fase iniziale, indicando un’aggiunta promettente e a basso rischio alle attuali strategie di prevenzione.
In uno studio recente pubblicato sulla rivista Cancer Letters, un gruppo di ricercatori ha indagato se la curcumina, fisiologicamente realizzabile, possa inibire l’insorgenza del tumore del colon-retto inducendo le cellule staminali cancerose negli adenomi e nei tumori in fase iniziale a uscire dall’autorinnovamento e a differenziarsi.
Ogni quattro minuti, negli Stati Uniti, una persona scopre di avere un cancro del colon-retto, la seconda neoplasia maligna più mortale del Paese. I cambiamenti nello stile di vita fanno sì che l’incidenza stia aumentando più rapidamente negli adulti sotto i 50 anni, amplificando la necessità di prevenzione. La maggior parte dei tumori deriva da adenomi benigni che si evolvono nel corso di decenni, offrendo una lunga finestra di intercettazione. Le prove collegano l’assunzione giornaliera di aspirina alla riduzione del rischio, tuttavia i rischi di sanguinamento e una protezione incompleta lasciano molte persone senza cure. Composti di origine vegetale con comprovata sicurezza, come la curcumina, una spezia da cucina, affascinano i ricercatori, ma spesso falliscono perché i loro meccanismi rimangono vaghi. Svelare il funzionamento della curcumina potrebbe trasformare un condimento a basso costo in uno strumento di prevenzione di precisione. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per confermarne l’efficacia nelle popolazioni a rischio, in particolare per il CRC sporadico (diverso dalle forme familiari, come la FAP, in cui i risultati degli studi sono stati contrastanti).
Informazioni sullo studio
I ricercatori hanno raccolto campioni freschi di adenoma colorettale, carcinoma e tessuti normali corrispondenti da 66 pazienti consenzienti per la profilazione iniziale delle cellule staminali tumorali (CSC) (con campioni aggiuntivi utilizzati in analisi successive). Hanno dissociato i campioni in singole cellule, quindi hanno quantificato l’attività dell’aldeide deidrogenasi (ALDH) e l’espressione dell’antigene di superficie epiteliale mediante selezione cellulare attivata da fluorescenza (FACS) per isolare le cellule staminali tumorali. Le cellule sono cresciute come sferoidi tridimensionali in terreni privi di siero contenenti 0,01-10 μM di curcumina o veicolo per quattro settimane, rispecchiando l’assunzione orale cronica. Parallelamente, espianti derivati dal paziente (PDE), micro-tessuti intatti, incubati per 24 ore, hanno valutato le risposte a breve termine. Per valutare la rilevanza in vivo, i ricercatori hanno impiantato 2.000 cellule ALDH-high per via sottocutanea in topi diabetici non obesi/con immunodeficienza combinata grave (NOD/SCID) pre-alimentati con una dieta fitosomiale (Meriva®) allo 0,2% di curcumina.
L’insorgenza, le dimensioni e la sopravvivenza del tumore sono state monitorate per 20 settimane. La citometria a flusso ha quantificato le cellule proliferanti NANOG-positive mediante co-colorazione con Ki67. Il Western blotting, il pull-down di affinità con biglie di curcumina coniugate al linker e i test di mobilità elettroforetica hanno indagato il legame diretto della curcumina al fattore di trascrizione NANOG. Infine, il sequenziamento dell’RNA degli sferoidi HCT116 sovraesprimenti NANOG dopo esposizioni di 24 e 72 ore, seguito da analisi di arricchimento del set genico (GSEA), ha rivelato cambiamenti del pathway verso la differenziazione. Tutte le procedure hanno soddisfatto gli standard etici istituzionali e nazionali.
Risultati dello studio
La curcumina ha soppresso il comportamento staminale in vari modelli di laboratorio, sebbene la sua efficacia variasse a seconda del campione e della dose del paziente. Negli sferoidi umani, concentrazioni di curcumina di 0,1-5 μM hanno ridotto il numero di sfere fino al 95% nei pazienti responsivi e dimezzato la frazione ALDH-alta, con attività che abbraccia diversi sottotipi molecolari, inclusi quelli con mutazioni di KRAS o BRAF. Gli adenomi ospitavano il carico basale più elevato di cellule ALDH-alta/CD133-negative (11,8% contro il 4,8% nella mucosa normale), una popolazione specificamente arricchita nel tessuto premaligno e che evidenziava un bersaglio primario di prevenzione che la curcumina ha efficacemente depletato.
Nei topi NOD/SCID, la curcumina fitosomiale ha ritardato la comparsa palpabile del tumore da 80 a 105 giorni e ha prolungato la sopravvivenza mediana da 117 a 160 giorni. I tumori trattati hanno mostrato il 50-83% in meno di popolazioni ALDH-elevate e CD133-positive, indicando una soppressione duratura delle cellule staminali in vivo . È importante notare che la curcumina ha ridotto le cellule staminali a ciuffo marcate da doublecortin-like kinase 1 (DCLK1) nei topi mutanti Apc Min/+ , risparmiando tuttavia l’intestino normale, sottolineandone la selettività.
Meccanicisticamente, la curcumina ha legato l’omeodominio e il C-terminale di NANOG, un regolatore principale delle cellule staminali del cancro del colon-retto e ne ha interrotto l’interazione con il DNA. L’esposizione a basse dosi ha dimezzato l’attività luciferasica indotta da NANOG e ridotto le vie di segnalazione della chinasi di adesione focale e del proto-oncogene BMI1 , senza alterare la fosforilazione complessiva di NANOG, suggerendo un blocco trascrizionale diretto piuttosto che una destabilizzazione proteica.
Gli espianti derivati dai pazienti hanno rispecchiato questi effetti dopo sole 24 ore: la curcumina ha eradicato il compartimento proliferativo NANOG-positivo/Ki67-positivo in 5 casi su 20 e lo ha ridotto di oltre il 35% in altri 8 casi; tuttavia, quattro campioni non hanno mostrato alcuna risposta o un aumento delle cellule NANOG⁺. In particolare, gli effetti sono stati non lineari, con risposte più forti a dosi inferiori (0,1-1 μM) in alcuni tessuti. Inoltre, la coltura sferoidale a lungo termine non ha dimostrato alcuna resistenza acquisita alla curcumina, con una sensibilità sostenuta per esposizioni ripetute che si sono estese a 142 giorni. L’azione di inibizione delle staminali si è dimostrata clinicamente significativa: i tumori di una coorte indipendente la cui frazione di staminali proliferative si collocava nel quartile più basso hanno goduto di una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 1.111 giorni, contro i 379 giorni del quartile più alto.
Il profilo trascrittomico ha confermato il cambiamento del fenotipo. Entro 72 ore, con effetti che si intensificano di 72 ore rispetto alle esposizioni di 24 ore, la curcumina ha ridotto le firme dei geni staminali embrionali e aumentato la differenziazione intestinale e le vie di inibizione della transizione epitelio-mesenchimale. Questi cambiamenti sono in linea con una popolazione emergente di cellule proliferanti non staminali, a supporto dell’idea che la curcumina spinga i precursori aggressivi a maturare in linee cellulari meno pericolose, anziché limitarsi a ucciderli.
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Conclusioni
In sintesi, la curcumina clinicamente ottenibile riprogramma le cellule staminali del cancro del colon-retto, in particolare negli adenomi precoci, allontanandole dall’auto-rinnovamento infinito e indirizzandole verso la differenziazione. Disattivando direttamente NANOG, la spezia riduce il pool di cellule staminali proliferanti associato a una scarsa sopravvivenza, prolunga la vita nei topi xenotrapiantati e lascia intatte le cellule staminali intestinali sane. Gli effetti del dosaggio sono stati complessi, con risposte a U in alcuni sistemi.
Questi risultati collegano un ingrediente culinario familiare alla medicina di precisione all’avanguardia e suggeriscono che la curcumina a basso dosaggio, assunta regolarmente, potrebbe integrare le misure esistenti, come la colonscopia e l’aspirina, laddove il rischio di sanguinamento o il background genetico ne limitino l’uso. Gli studi in corso devono verificarne i benefici a lungo termine e ottimizzare il dosaggio per diversi gruppi a rischio.
Fonte: Cancer Letters