Cancro allo stomaco-immagine:differenze nella regolazione del segnale di crescita tra epitelio gastrico normale e tumorigenico. Crediti: Molecular Cancer
Il cancro gastrico (dello stomaco) rimane uno dei tumori più comuni e mortali nell’Asia orientale, Corea inclusa. Eppure, nonostante la sua elevata prevalenza, ha ricevuto molta meno attenzione molecolare rispetto al cancro del colon-retto, che è più comune nei paesi occidentali. Di conseguenza, molti degli attuali modelli biologici del cancro gastrico si basano ancora su ipotesi mutuate dalla ricerca sul cancro del colon-retto, spesso con scarso successo quando applicate ai pazienti.
Una delle domande più importanti senza risposta riguardava le primissime fasi dello sviluppo del cancro gastrico: come fanno le cellule tumorali in fase iniziale a sopravvivere e a crescere quando non dovrebbero?
In condizioni normali, le cellule che rivestono lo stomaco non possono crescere in modo indipendente. Fanno affidamento su segnali costanti provenienti dal tessuto circostante, noto come microambiente, che comunica loro quando dividersi, quando fermarsi e quando morire. La perdita di questa dipendenza è una delle caratteristiche distintive del cancro. Ma nel cancro gastrico, i ricercatori hanno a lungo faticato a spiegare come avvenga questa transizione.
Questo problema è stato affrontato da un team di ricerca internazionale congiunto guidato dal Dott. Lee Ji-Hyun, dal Dott. Koo Bon-Kyoung e dal Dott. Lee Heetak presso il Center for Genome Engineering dell’Institute for Basic Science (IBS), in collaborazione con i laboratori del Prof. Cheong Jae-Ho e del Prof. Kim Hyunki (Yonsei University College of Medicine) e del Prof. Daniel E. Stange (TU Dresden / University Hospital Carl Gustav Carus).
Il team ha identificato un meccanismo precedentemente sconosciuto che consente alle cellule tumorali gastriche precoci di diventare autosufficienti. I risultati, pubblicati su Molecular Cancer, forniscono un nuovo quadro per comprendere l’origine del cancro allo stomaco e indicano potenziali nuovi bersagli terapeutici.
Il ruolo della segnalazione WNT e MAPK
Il rivestimento interno dello stomaco è uno dei tessuti più dinamici del corpo umano. È costantemente esposto ad acidi, cibo e stress meccanici e deve rigenerarsi costantemente. Per mantenere questo equilibrio, le cellule dello stomaco dipendono da segnali molecolari strettamente regolati che controllano la crescita e la riparazione.
Uno dei più importanti di questi segnali è chiamato segnalazione WNT. Nei tessuti sani, le molecole WNT sono fornite da cellule “di nicchia” vicine che agiscono come custodi, consentendo alle cellule dello stomaco di sopravvivere e dividersi solo quando necessario. Senza questi segnali esterni, le cellule epiteliali gastriche semplicemente non possono crescere.
Nel cancro del colon-retto, questo sistema si rompe in un modo ben noto. “Mutazioni in geni come APC o CTNNB1 attivano permanentemente la via WNT, consentendo alle cellule tumorali di crescere in modo incontrollato senza alcun aiuto esterno”, spiegaanogli aautori.. Sorprendentemente, queste mutazioni classiche sono rare nel cancro gastrico, lasciando i ricercatori per decenni perplessi su come la segnalazione WNT venga attivata nello stomaco.
Il nuovo studio dimostra che le cellule tumorali gastriche risolvono questo problema in un modo molto diverso. Invece di attendere i segnali WNT dall’ambiente, le cellule tumorali gastriche in fase iniziale iniziano a produrre autonomamente i segnali. Di fatto, smettono di ascoltare e iniziano a parlare.
I ricercatori hanno scoperto che l’attivazione di un altro importante percorso, noto come segnalazione MAPK, innesca questo passaggio. MAPK è un sistema di segnalazione che normalmente aiuta le cellule a rispondere ai segnali di crescita e allo stress. Nel cancro gastrico, è spesso attivato da mutazioni in geni come KRAS o HER2, che insieme si trovano in circa un terzo dei pazienti.
Quando la segnalazione MAPK è attivata, le cellule tumorali iniziano a produrre una specifica molecola WNT chiamata WNT7B. Secernendo questa molecola, le cellule creano un ciclo autosostenibile: forniscono il proprio segnale di crescita, attivano internamente la segnalazione WNT e continuano a proliferare anche in assenza di supporto tissutale normale.
“Si tratta di un cambiamento fondamentale nel comportamento di queste cellule”, ha spiegato il Dott. Lee Ji-Hyun. “Diventano di fatto indipendenti dall’ambiente in una fase molto precoce”.
Lo studio rivela un inaspettato collegamento funzionale tra i percorsi MAPK e WNT, due dei più importanti sistemi di segnalazione nella biologia del cancro e mostra come la loro interazione determini la crescita precoce del tumore nello stomaco.
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Validazione in organoidi e campioni di pazienti
Fondamentalmente, il team ha dimostrato che questo meccanismo non è un artefatto dei modelli di laboratorio.
I risultati sono stati inizialmente identificati utilizzando modelli murini geneticamente modificati, ma sono stati poi convalidati in organoidi derivati da pazienti affetti da cancro gastrico: mini-tumori tridimensionali cresciuti direttamente da tessuto tumorale umano. Questi organoidi imitano fedelmente la struttura e il comportamento dei tumori reali, rendendoli un potente ponte tra gli studi sugli animali e le patologie umane.
Per costruire questa risorsa, i ricercatori hanno condotto collaborazioni nazionali e internazionali a lungo termine con la Facoltà di Medicina dell’Università Yonsei e l’Ospedale Universitario Carl Gustav Carus di Dresda, raccogliendo campioni di cancro gastrico da diversi gruppi di pazienti. La coerenza dei risultati tra specie e piattaforme conferma che il meccanismo appena identificato è direttamente rilevante per il cancro gastrico umano.
Implicazioni per il trattamento e la ricerca
Oltre a rispondere a un quesito biologico di lunga data, i risultati aprono nuove possibilità terapeutiche. I tumori gastrici che si sviluppano tramite l’autoattivazione di WNT indotta da MAPK non dispongono attualmente di trattamenti mirati efficaci. Identificando il modo in cui questi tumori sostengono la propria crescita, lo studio evidenzia vulnerabilità che potrebbero essere sfruttate per bloccare l’insorgenza del tumore nelle sue fasi iniziali, prima che la malattia diventi avanzata o resistente.
Sulla base di questo lavoro, il team di ricerca sta ora esplorando attivamente strategie per interrompere selettivamente questo programma di segnalazione, risparmiando al contempo il tessuto gastrico normale.
Più in generale, lo studio riflette un crescente spostamento della ricerca biomedica verso sistemi sperimentali rilevanti per l’uomo. Man mano che i limiti dei modelli basati esclusivamente su animali diventano sempre più evidenti, agenzie di regolamentazione come la FDA hanno sottolineato l’importanza delle piattaforme derivate dai pazienti, inclusi gli organoidi.
Combinando le intuizioni meccanicistiche della genetica sui topi con la convalida diretta nei tumori umani, questo lavoro esemplifica una moderna pipeline di ricerca traslazionale allineata alle priorità della ricerca globale.
Fonte:Molecular Cancer