Cancro intestinale-immagine credit public domain
Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università di Liegi mette in luce il ruolo inatteso di Stard7 nello sviluppo del cancro intestinale. Considerata a lungo una proteina trasportatrice di alcuni lipidi verso i mitocondri, Stard7 sembra ora essere un attore chiave nel metabolismo mitocondriale e nello sviluppo dei tumori nell’intestino.
Il cancro al colon è uno dei tumori più comuni al mondo: è il terzo più frequentemente diagnosticato e la seconda causa principale di morte per cancro. Nonostante i progressi compiuti negli ultimi anni, i meccanismi che innescano e alimentano questa malattia rimangono solo parzialmente compresi. Per fare progressi in questo campo di ricerca, gli scienziati hanno bisogno di modelli murini sperimentali che replichino accuratamente la fisiologia umana. Questo è proprio ciò che i ricercatori del Laboratorio di Chimica Medica GIGA dell’Università di Liegi si sono prefissati di fare.
La loro attenzione si è concentrata su Stard7, una proteina il cui ruolo, finora, si riteneva relativamente secondario: trasporta alcuni lipidi ai mitocondri, quelle minuscole strutture presenti in ogni cellula e spesso definite centrali energetiche, poiché producono l’energia necessaria al corretto funzionamento della cellula. Senza questo apporto di lipidi, i mitocondri non possono mantenere la loro struttura e non sono funzionali.
Per esplorare più nel dettaglio il ruolo di Stard7, i ricercatori hanno sviluppato modelli in cui il gene che produce questa proteina è stato “disattivato” solo nelle cellule che compongono l’intestino, senza intaccare altri organi. Questo preciso approccio sperimentale ha permesso loro di studiare le esatte conseguenze della carenza di Stard7 nell’intestino. “In assenza di Stard7, le cellule intestinali si trovano ad affrontare difficoltà su più fronti contemporaneamente”, spiega Alain Chariot. “Osserviamo che i loro mitocondri funzionano a un ritmo ridotto, il che diminuisce la loro capacità di produrre energia. Di conseguenza, le cellule prive di Stard7 generano un maggior numero di molecole instabili e tossiche – i radicali liberi – che possono danneggiare il DNA e altri componenti cellulari.”
Di fronte a questo stress, la cellula si riorganizza. Modifica la sua composizione lipidica e attiva un programma di emergenza guidato da due regolatori chiave. Il primo, mTORC1, promuove la crescita cellulare che, una volta attivato, induce le cellule a moltiplicarsi. Il secondo, ATF4, è un interruttore molecolare che si attiva in risposta allo stress e riprogramma le cellule prive di Stard7 verso la produzione di uno specifico amminoacido, la serina. La serina è, infatti, uno dei “combustibili” preferiti dalle cellule tumorali per crescere e resistere agli attacchi. Tutti questi cambiamenti creano quindi un ambiente cellulare favorevole alla trasformazione tumorale.
Un gene, due effetti
Ma la scoperta più sorprendente dello studio risiede altrove. “Abbiamo osservato che gli effetti di Stard7 sul cancro variano a seconda delle circostanze”, afferma il ricercatore. In un modello, in cui il cancro è causato da un’infiammazione cronica dell’intestino – una situazione paragonabile a quella che può verificarsi nei pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali – la carenza di Stard7 riduce lo sviluppo del tumore. In questo caso, la proteina sembra agire da catalizzatore per la malattia e la sua assenza protegge l’intestino. Ma in un secondo modello, che riproduce la forma più comune di cancro al colon umano (innescata da un difetto in un gene chiamato APC, che normalmente frena la proliferazione delle cellule intestinali), si verifica lo scenario opposto: la carenza di Stard7 accelera lo sviluppo del tumore. Qui, la proteina agisce come un freno naturale e la sua scomparsa rimuove tale freno”.
Un nuovo modello animale che assomiglia alla malattia umana
Questa seconda configurazione ha portato alla creazione di un nuovo modello murino sperimentale che presenta sia una mutazione del gene APC sia una carenza di Stard7 nell’intestino. Questi topi sviluppano rapidamente numerosi tumori nel colon distale, la parte del colon più comunemente colpita negli esseri umani, risultando così repliche particolarmente fedeli della malattia osservata nei pazienti.
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Questo modello presenta un’altra caratteristica importante: la composizione del suo microbiota intestinale è simile a quella osservata nei pazienti affetti da cancro del colon-retto. Questo dettaglio è significativo perché consentirà ai ricercatori di esplorare il legame tra squilibrio del microbiota, disfunzione mitocondriale e sviluppo del cancro, tre fenomeni le cui interazioni restano in gran parte da chiarire. “I nostri risultati dimostrano che Stard7 può agire come un freno al cancro o, al contrario, come un acceleratore, a seconda dello stato mutazionale dei tumori. Questa dualità ci ricorda che, prima di prendere in considerazione qualsiasi trattamento, è essenziale avere una comprensione precisa dell’identità di ciascun tumore”.
Questo nuovo studio illustra una delle principali sfide della medicina personalizzata, che mira ad adattare i trattamenti non alla malattia in generale, ma a ciascun paziente e a ciascun tumore in particolare. Creando un modello animale realistico e decifrando i meccanismi cellulari coinvolti, questo studio getta solide basi per una migliore comprensione e, si spera un giorno, per trattamenti più efficaci per curare uno dei tumori più letali del nostro tempo.