Cancro gastrico-Immagine Credit Public Domain-
Le infezioni da Helicobacter pylori (H. pylori) sono comunemente associate a dolore addominale, gonfiore e acidità. L’evidenza clinica suggerisce che l’infezione da ceppi di H. pylori cagA + aumenta notevolmente il rischio di sviluppare il cancro gastrico.
È stato dimostrato che una proteina specializzata fornita da H. pylori all’ospite, l’oncoproteina “CagA”, interagisce con più proteine dell’ospite e promuove la carcinogenesi gastrica (trasformazione di cellule normali in cellule tumorali). Tuttavia, i meccanismi sottostanti associati alla sua attività biochimica non sono stati ancora completamente determinati.
Un nuovo studio pubblicato su Science Signaling il 18 luglio 2023 condivide approfondimenti sul meccanismo aggiuntivo dell’azione oncogenica CagA.
“CagA interagisce con più proteine ospiti all’interno delle cellule epiteliali gastriche, inducendo così percorsi associati all’oncogenesi e promuovendo la carcinogenesi gastrica. Eravamo curiosi di scoprire quali percorsi fossero coinvolti in questo processo”, afferma il Dott. Atsushi Takahashi-Kanemitsu, autore principale dello studio e Assistant Professor, Department of Biochemistry & Systems Biomedicine, Juntendo University.
Per portare a termine il loro studio, i ricercatori hanno espresso l’oncoproteina CagA in tre diversi modelli – embrioni di Xenopus laevis (rana da laboratorio), stomaco di topo adulto e cellule epiteliali gastriche umane in coltura – e hanno cercato di comprenderne l’effetto sulle cellule e sui percorsi dell’ospite.
Il team ha notato che l’espressione dell’oncoproteina CagA negli embrioni di X. laevis ha portato alla compromissione dei movimenti di estensione convergenti, movimenti cellulari osservati durante lo sviluppo embrionale che sono coinvolti nella modellatura o nell’allungamento dei tessuti e degli organi dell’organismo. Questa compromissione ha ulteriormente interferito con i successivi processi di sviluppo embrionale chiave, inclusa la formazione dell’asse corporeo.
Allo stesso modo, il team ha eseguito un esperimento utilizzando topi adulti. I ricercatori anno generato topi geneticamente modificati (transgenici) che esprimono specificamente l’oncoproteina CagA nelle cellule epiteliali dello stomaco in risposta al trattamento con Tamoxifene.
I ricercatori hanno osservato che l’espressione di CagA nello stomaco di topi adulti ha causato un aumento della profondità delle ghiandole piloriche – ghiandole secretorie che facilitano la digestione/la funzione dello stomaco – e ha anche innescato una moltiplicazione cellulare anormale/eccessiva, che è un fenomeno osservato in modo notevole in vari tipi di tumori. Ciò ha portato anche allo spostamento delle proteine ”VANGL1/2” – membri della famiglia di proteine simili a Van Gogh (VANGL), che svolgono ruoli chiave in vari processi biologici – dalla membrana plasmatica al citoplasma.
L’espressione di CagA ha anche portato a un minor numero di cellule enteroendocrine differenziate, che sono cellule specializzate nel tratto gastrointestinale che aiutano la digestione.
Infine, il team ha espresso l’oncoproteina CagA in cellule epiteliali gastriche umane in coltura. Gli esperimenti hanno chiaramente dimostrato che una piccola regione dell’oncoproteina CagA interagiva con i residui amminoacidici delle proteine VANGL1/2, portando così al suo spostamento (un fenomeno osservato anche nel modello murino) e con conseguente interruzione della via Wnt/PCP – una “staffetta” biologica chiave che influenza lo sviluppo.
Immagine: astratto grafico: l’interruzione della segnalazione Wnt/PCP da parte dell’oncoproteina CagA sembra promuovere la carcinogenesi gastrica. Credito: Atsushi Takahashi-Kanemitsu, Juntendo University Graduate School of Medicine-
L’autore corrispondente Masanori Hatakeyama, responsabile del laboratorio, Institute of Microbial Chemistry, Microbial Chemistry Research Foundation, afferma: “La perturbazione della segnalazione Wnt/PCP da parte dell’interazione H. pylori CagA-VANGL induce cambiamenti iperplastici, insieme a una differenziazione cellulare compromessa nelle ghiandole piloriche gastriche. Questo, insieme ad altre azioni oncogeniche di CagA, può contribuire allo sviluppo del cancro gastrico“.
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In sintesi, i ricercatori concludono che attraverso questo studio sono stati in grado di chiarire i meccanismi molecolari coinvolti nella carcinogenesi gastrica indotta da H. pylori, ottenere informazioni sul ruolo della via Wnt/PCP nella carcinogenesi e proporla come potenziale bersaglio per interventi clinici contro le infezioni da H. pylori cagA +.
Fonte:Science Signaling
