Cancro del colon-retto-immagine: abstract grafico. Crediti: American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology.
Poiché il cancro del colon-retto è in aumento tra le persone sotto i 50 anni, i ricercatori dell’Università dell’Illinois a Urbana-Champaign stanno studiando i più piccoli abitanti del colon per scoprirne le cause e i potenziali trattamenti.
In uno studio su topi geneticamente modificati, i ricercatori hanno imitato l’ambiente del colon degli esseri umani, che probabilmente soffrirebbero di colite a esordio precoce, l’infiammazione che spesso precede il cancro del colon-retto.
Lo studio, “La disbiosi del microbiota intestinale in un nuovo modello murino di coliti aumenta potenzialmente il rischio di cancro del colon-retto“, è stato pubblicato sull’American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology.
I ricercatori volevano capire come i microbi presenti nel colon, insieme alle sostanze che producono durante il metabolismo (metaboliti), interagiscono con i percorsi di segnalazione genica implicati nella progressione della malattia.
“Quando questi topi sono sotto stress, sviluppano una colite più grave e quindi hanno un rischio maggiore di sviluppare un cancro del colon-retto a esordio precoce. In questo studio abbiamo scoperto che questo rischio maggiore è dovuto alla disbiosi, ovvero all’alterazione della comunità microbica intestinale e ai metaboliti prodotti da questi microbi“, ha affermato l’autore corrispondente Hong Chen, professore associato presso il Dipartimento di Scienze Alimentari e Nutrizione Umana, parte del College of Agricultural, Consumer and Environmental Sciences dell’Illinois.
Chen e i suoi colleghi hanno caratterizzato il microbioma di topi geneticamente modificati privi di un gene specifico coinvolto nella regolazione della risposta immunitaria e dell’infiammazione. Senza questo gene, che è stato dimostrato essere mutato nei pazienti con cancro del colon-retto a esordio precoce, i topi avevano maggiori probabilità di sviluppare un’infiammazione del colon simile al morbo di Crohn o alla colite ulcerosa negli esseri umani.
L’infiammazione favorisce la crescita di alcuni microbi, solitamente “cattivi”, soppiantando le loro controparti benefiche. Quindi, quando questi microbi problematici rispondono all’ambiente stressante di un colon infiammato, producono sostanze chimiche o metaboliti, che possono essere dannose per l’ospite. Questo contrasta con i microbi in un ambiente stabile, che producono metaboliti benefici.
Confrontando la composizione della comunità microbica e dei suoi metaboliti nei topi modificati rispetto ai topi da laboratorio normali, i ricercatori hanno potuto capire come i microbi reagiscono all’infiammazione e, in alcuni casi, come la esacerbano.
Leggi anche:Il cancro del colon-retto non aspetta: i test di metilazione del DNA facilitano il trattamento precoce
“Nei topi con un corredo genetico compatibile con la colite a esordio precoce, abbiamo riscontrato uno squilibrio tra microbi nocivi, inclini alla malattia, e una diminuzione di microbi benefici. Questo ci ha fornito un segno facilmente identificabile di disbiosi che potevamo associare al rischio di cancro del colon-retto“, ha affermato Chen. “Abbiamo anche trovato alcuni metaboliti chiave associati al rischio di cancro del colon-retto nell’uomo in questo modello di topo transgenico, rendendolo un ottimo sistema per studiare e scoprire futuri strumenti di intervento”.
Spiegano gli autori:
“Questa ricerca indaga il profilo del microbiota intestinale in un nuovo modello murino di colite con un gene knockout (KO) specifico per hnRNPI nelle cellule epiteliali intestinali. Questo modello murino KO è caratterizzato dall’attivazione della via di NF-κB e da colite a esordio precoce. Sebbene l’influenza del microbiota intestinale sulla fisiopatologia della colite sia ben nota, il suo ruolo nei topi KO per hnRNPI rimane inesplorato. Per affrontare questo problema, abbiamo utilizzato il sequenziamento dell’amplicone del gene 16S rRNA per confrontare il microbiota intestinale tra topi KO per hnRNPI e topi wild-type (WT) al basale e dopo un’esposizione a destrano sodio solfato (DSS). È stata utilizzata anche la metabolomica non mirata per profilare i metaboliti batterici identificati nell’analisi del 16S rRNA. Il DNA fecale è stato estratto e analizzato per determinare la composizione del microbiota intestinale. Sono stati misurati il peso corporeo e l’indice di attività della malattia (DAI), mentre campioni di organi, tra cui fegato, milza e colon, sono stati raccolti durante l’autopsia per l’analisi. I batteri rappresentativi identificati dal sequenziamento del gene 16S-rRNA sono stati coltivati in terreni di coltura dedicati per caratterizzare ulteriormente i loro profili metabolici. I risultati iniziali dell’analisi del gene 16S-rRNA hanno rivelato significative disparità nel microbiota intestinale tra topi KO e WT. In particolare, i topi KO mostravano livelli inferiori di Dubosiella sp. ma livelli più elevati di Paraclostridium bifermentans ed Enterococcus faecalis rispetto ai topi WT. L’esposizione a DSS ha esacerbato la colite nei topi KO e ha portato a ulteriori alterazioni nella diversità e nella composizione del microbiota intestinale. Dopo il trattamento con DSS, sono stati osservati cambiamenti significativi in cinque specie batteriche. In particolare, Dubosiella sp. è rimasta costantemente bassa, mentre P. bifermentans persisteva a livelli elevati nei topi KO trattati con DSS. Inoltre, sono stati rilevati livelli elevati di Clostridium paraputrificum e Lactococcus garvieae nei topi KO, mentre Malacoplasma muris era significativamente più elevato nei topi WT. L’analisi metabolomica ha evidenziato profili metabolici batterici distinti tra P. bifermentans e Dubosiella newyorkensis . È stato riscontrato che P. bifermentans produce livelli più elevati di glicocolato, urocanato e desossicolato, mentre D. newyorkensis produce prevalentemente N-formiltriptofano, indolo-3-carbossaldeide e glicil- l -norleucina. È importante sottolineare che uno squilibrio nell’abbondanza di Dubosiella sp. e P. bifermentansè stata osservata nei topi KO, suggerendo un potenziale ruolo nella patogenesi della colite. Un’analisi completa dei pathway basata sulle sequenze geniche dell’rRNA 16S ha rivelato alterazioni in diversi pathway, compresi quelli correlati a malattie umane come il cancro, che sono risultati notevolmente aumentati nei topi HNRNPI KO dopo la stimolazione con DSS. Questi risultati sottolineano l’alterazione dell’equilibrio del microbioma nei topi KO, in particolare i livelli alterati di Dubosiella sp., che possono svolgere un ruolo fondamentale nella salute intestinale e nello sviluppo della colite”.
Chen ha affermato che identificare quali microbi benefici – e i relativi metaboliti – siano diminuiti nei topi potrebbe ispirare studi futuri. Nello specifico, lei e i suoi collaboratori intendono testare probiotici e postbiotici mirati (metaboliti prodotti da microbi benefici) per contrastare i microbi nocivi in un colon infiammato.
“Speriamo di testare sia il probiotico sia i metaboliti che abbiamo identificato per trovare un modo migliore per integrare e intercettare questo rischio di cancro”, ha affermato Chen.
Fonte: American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology