Cancro al pancreas-immagine credit public domain.
Il cancro al pancreas è notoriamente difficile da trattare e spesso resiste alle immunoterapie più avanzate. Ricercatori della Northwestern Medicine hanno trovato una nuova spiegazione per questa resistenza: i tumori al pancreas usano un travestimento a base di zucchero per nascondersi dal sistema immunitario. Gli scienziati hanno anche creato una terapia anticorpale che blocca il segnale “non attaccare” mediato dallo zucchero.
Per la prima volta, il team ha identificato il funzionamento di questo trucco dello zucchero e ha dimostrato che bloccandolo con un anticorpo monoclonale si risvegliano le cellule immunitarie, che attaccano le cellule tumorali nei modelli preclinici sui topi.
“Il nostro team ha impiegato circa sei anni per scoprire questo nuovo meccanismo, sviluppare gli anticorpi giusti e testarli”, ha affermato Mohamed Abdel-Mohsen, autore principale dello studio e Professore associato di medicina presso la divisione di malattie infettive della Northwestern University Feinberg School of Medicine. “Vederlo funzionare è stata una svolta importante“.
Lo studio è pubblicato sulla rivista Cancer Research.
Riattivare il sistema immunitario
Il cancro al pancreas è tra i tumori più letali. Spesso viene diagnosticato tardivamente, con poche opzioni terapeutiche e un tasso di sopravvivenza a cinque anni di appena il 13%. Inoltre, tende a resistere alle immunoterapie che funzionano bene contro altri tumori.
Nei tumori pancreatici, la risposta del sistema immunitario è insolitamente soppressa. “Abbiamo cercato di capirne il motivo e di capire se fosse possibile invertire questo ambiente, in modo che le cellule immunitarie attacchino le cellule tumorali invece di ignorarle o addirittura aiutarle”, ha affermato Abdel-Mohsen. “Il team ha scoperto che i tumori pancreatici dirottano un sistema di sicurezza naturale utilizzato dalle cellule sane. In condizioni normali, le cellule sane esprimono sulla loro superficie uno zucchero chiamato acido sialico per segnalare al sistema immunitario: “non farmi del male” “.
Gli scienziati hanno scoperto che i tumori pancreatici sfruttano questo sistema caricando lo stesso tipo di zucchero su una proteina di superficie chiamata integrina α3β1. Questo rivestimento di zucchero consente alla proteina di legarsi a un sensore sulle cellule immunitarie chiamato Siglec-10, inviando un falso segnale di “stand-down”.
“In breve, il tumore si ricopre di zucchero, una classica mossa del lupo travestito da pecora, per sfuggire alla sorveglianza immunitaria“, ha spiegato Abdel-Mohsen.
Creazione di un nuovo anticorpo
Una volta scoperto questo nuovo meccanismo di occultamento, gli scienziati della Northwestern University hanno sviluppato anticorpi monoclonali che lo hanno bloccato. Quando hanno utilizzato questi anticorpi in laboratorio e in due modelli animali, le cellule immunitarie si sono risvegliate e hanno iniziato a fagocitare le cellule tumorali. I tumori nei topi trattati sono cresciuti significativamente più lentamente rispetto ai controlli non trattati.
Creare quegli anticorpi non è stata un’impresa da poco. “Quando si crea un anticorpo, si testano i cosiddetti ibridomi, cellule che producono anticorpi. Ne abbiamo esaminati migliaia prima di trovare quello che funzionava”, ha detto Abdel-Mohsen.
“Il passo successivo”, ha affermato, “è combinare l’anticorpo con gli attuali trattamenti chemioterapici e immunoterapici. Esistono solide basi scientifiche per credere che la terapia combinata ci permetterà di raggiungere il nostro obiettivo finale: una remissione completa“, ha affermato. “Non vogliamo solo una riduzione del 40% del tumore o un rallentamento. Vogliamo eliminare completamente il cancro”.
Verso la sperimentazione clinica
Abdel-Mohsen ha affermato che il suo team sta ora perfezionando l’anticorpo per l’uso umano e procedendo con studi precoci sulla sicurezza e sul dosaggio. Parallelamente, lo stanno testando in combinazione con chemioterapia e immunoterapia e stanno sviluppando un test complementare per identificare i tumori dei pazienti che dipendono da questo percorso basato sullo zucchero, in modo che i medici possano assegnare le persone giuste alla terapia più adatta.
Abdel-Mohsen stima che potrebbero volerci circa cinque anni prima che una terapia del genere possa essere disponibile per i pazienti, se i progressi continuer
“Oltre al cancro al pancreas, i risultati potrebbero avere implicazioni più ampie”, ha affermato. “Ora ci stiamo chiedendo se lo stesso trucco della “zuccheratura” si verifichi anche in altri tumori difficili da curare, come il glioblastoma, e in malattie non tumorali in cui il sistema immunitario viene ingannato“.
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Astratto
Il laboratorio di Abdel-Mohsen si concentra sul campo in crescita della glicoimmunologia, che studia il modo in cui gli zuccheri regolano il sistema immunitario. “Siamo solo agli albori di questo campo”, ha affermato. “Qui alla Northwestern, siamo in grado di trasformare queste conoscenze basate sugli zuccheri in trattamenti concreti per il cancro, le malattie infettive e le patologie legate all’invecchiamento”.
Abdel-Mohsen è membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University.
Le cellule tumorali pancreatiche sfruttano l’integrina α3β1 per coinvolgere il recettore del checkpoint immunosoppressivo Siglec-10 sulle cellule mieloidi, stimolando l’evasione immunitaria, che può essere presa di mira con il blocco mediato da anticorpi di Siglec-10 per ripristinare l’immunità antitumorale.
Fonte: Cancer Research / Medicalxpress