Cancro al pancreas: arrestare la diffusione con farmaci che degradano le proteine

Cancro al pancreas-immagine: il tumore e le metastasi peritoneali sono mostrati in giallo. Crediti: Laboratorio Pellecchia, UC Riverside

L’anno scorso, i ricercatori dell’Università della California a Riverside hanno sviluppato una nuova strategia “molecular crowbar” per degradare l‘enzima oncogenico Pin1, una proteina sovraespressa in molti tumori, incluso il cancro al pancreas. Hanno progettato composti che si legano a Pin1 e ne destabilizzano la struttura, causandone la degradazione cellulare.

Questo approccio non solo prende di mira direttamente le cellule tumorali, ma agisce anche sulle cellule che supportano il tumore, come i fibroblasti e i macrofagi associati al cancro, in cui Pin1 è attivo, superando potenzialmente la resistenza al trattamento rappresentata dal microambiente tumorale fibroso nel cancro al pancreas.

Il team dell’UCR guidato da Maurizio Pellecchia, illustre Professore di scienze biomediche presso la Facoltà di Medicina, ha ora collaborato con un team di scienziati guidato dal Dott. Mustafa Raoof presso la City of Hope di Duarte, in California, per testare ulteriormente questi degradatori nei tumori del pancreas e del tratto gastrointestinale, con l’obiettivo di sviluppare una nuova classe di terapie in grado di “rimuovere” le proteine dannose anziché semplicemente bloccarle.

I risultati sono stat pubblicati sulla rivista Molecular Therapy Oncology.

I team dell’UCR e del City of Hope sono riusciti a migliorare i loro precedenti inibitori di Pin1 migliorandone la stabilità plasmatica. Successivamente, i team hanno potuto anche studiare il meccanismo d’azione degli inibitori sulle cellule tumorali e sui fibroblasti associati al cancro, derivati dalle biopsie dei pazienti del City of Hope.

Poiché Pin1 regola l’attività sia degli oncogeni che degli oncosoppressori nelle cellule tumorali e nello stroma circostante, i ricercatori hanno studiato l’efficacia dei loro nuovi composti che degradano Pin1 in un modello murino di metastasi peritoneali da cancro al pancreas. Le metastasi peritoneali sono una complicanza comune e devastante dei tumori del pancreas, del tratto gastrointestinale e di altri tumori addominali, per la quale esistono pochi trattamenti efficaci.

“Abbiamo scoperto che questi degradatori sopprimono le metastasi peritoneali del cancro al pancreas”, ha affermato Pellecchia. “Pertanto, crediamo che i nostri agenti possano essere tradotti in terapie efficaci contro le metastasi peritoneali non solo nel pancreas, ma anche contro altri tipi di tumori gastrointestinali e addominali che sviluppano metastasi peritoneali”.

“Nei tumori del colon-retto in stadio avanzato e nella maggior parte dei tumori gastrici, spesso si sviluppano metastasi peritoneali, che mostrano resistenza alla chemioterapia sistemica, con conseguenti esiti decisamente peggiori“, ha affermato Pellecchia, Direttore del Centro di Medicina Molecolare e Traslazionale e titolare della cattedra Daniel Hays in Ricerca sul Cancro presso l’UCR. “Nel tumore al pancreas, i pazienti con metastasi peritoneali hanno una sopravvivenza media inferiore a tre mesi“.

Raoof di City of Hope ha affermato che il cancro al pancreas è un nemico formidabile e che causa la maggior parte delle vittime che colpisce.

“Studi precedenti avevano dimostrato che colpire Pin1 è promettente nel rendere il cancro al pancreas più suscettibile alla chemioterapia e all’immunoterapia, ma erano necessari farmaci più potenti per la traslazione in clinica”, ha affermato. In qualità di uno dei principali centri nazionali per la ricerca sul cancro al pancreas, City of Hope era ansiosa di collaborare con il team del Dott. Pellechia per testare i suoi potenti inibitori di Pin1 su modelli murini. Questi risultati dimostrano l’attività di proof-of-concept e rafforzano il nostro impegno comune nel far progredire le nuove terapie verso la sperimentazione clinica.

Astratto

“È stato dimostrato che la proteina peptidil-prolil isomerasi Pin1 contribuisce all’insorgenza, allo sviluppo e alla progressione del cancro regolando la funzione e la stabilità di oncogeni e oncosoppressori, sia nelle cellule tumorali che nelle cellule stromali circostanti. Pertanto, è stata a lungo ricercata come possibile bersaglio terapeutico in oncologia. Tuttavia, un’ulteriore convalida di Pin1 come bersaglio idoneo per nuove strategie terapeutiche richiede lo sviluppo di inibitori farmacologici potenti ed efficaci, attualmente scarsi. Molto recentemente, abbiamo segnalato nuovi inibitori covalenti di Pin1 che, agendo come “crowbar” molecolari, destabilizzano la proteina in vitro , causandone la degradazione nelle cellule. In questo articolo, abbiamo migliorato questi agenti migliorandone la stabilità plasmatica. Abbiamo ulteriormente caratterizzato il loro meccanismo d’azione sulle cellule tumorali e sui fibroblasti associati al cancro e ne abbiamo studiato l’efficacia in un modello murino singenico di metastasi peritoneali di cancro al pancreas. I nostri studi supportano l’ipotesi che questi nuovi degradatori di Pin1 potrebbero essere tradotti in terapie efficaci contro le metastasi peritoneali nei tumori pancreatici e in altri tipi di tumori gastrointestinali e addominali che sviluppano metastasi peritoneali”.

“Stiamo combinando le nostre competenze complementari in biologia chimica e nella scoperta di farmaci moderni con l’esperienza della City of Hope in biologia del cancro e oncologia clinica”, ha affermato Pellecchia. “Questo lavoro sinergico e altamente collaborativo sta consentendo l’ideazione e lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative, come l’individuazione di Pin1 con modalità pionieristiche”.

Fonte: Molecular Therapy Oncology