Autismo-Immagine Credit: Vink Fan / Shutterstock.com.
Un recente studio pubblicato sulla rivista Communications Biology utilizza la metabolomica nei neonati per identificare marcatori che potrebbero predire l’insorgenza del disturbo dello spettro autistico (ASD), l’autismo.
Biomarcatori per ASD
I bambini con autismo hanno difficoltà nelle interazioni sociali, nel linguaggio e interessi o comportamenti limitati o ripetitivi. Anche con il trattamento, solo il 20% vive in modo indipendente da adulto dopo una diagnosi di autismo infantile.
Ricerche precedenti hanno identificato marcatori metabolici e biochimici per l’ASD nei bambini e negli adulti, che variano in base all’età, al sesso e alla gravità dei sintomi. Molti di questi marcatori sono coinvolti nella struttura e nella funzione del cervello, del sistema immunitario, del sistema nervoso autonomo e del microbioma. Tuttavia, nessun singolo fattore genetico o ambientale spiega tutti i casi di ASD tra i bambini.
“I geni non funzionano in modo isolato e le interazioni poligeniche e gene-ambiente contribuiscono in modo dominante allo sviluppo dell’ASD ”.
Il modello CDR
Il modello di risposta al pericolo cellulare (CDR) descrive le vie metaboliche che collegano i fattori di stress ambientali e genetici allo sviluppo alterato e all’ASD. Il CDR scorre dal punto di impatto del fattore di stress verso l’esterno, seguendo vari cambiamenti nelle risposte metaboliche, infiammatorie, autonomiche, endocrine e neurologiche a queste lesioni o stress.
È più probabile che l’ASD segua la CDR quando i fattori di stress operano nella vita intrauterina o nella prima infanzia. Questi hanno un impatto su quattro aree che fanno parte del CDR, inclusi i mitocondri, lo stress ossidativo, l’immunità innata e i microbiomi. L’adenosina trifosfato extracellulare (eATP) è il regolatore fondamentale di tutte le vie CDR.
ATP come molecola di segnalazione
L’ATP è la valuta energetica per tutta la vita sulla terra. Circa il 90% dell’ATP viene generato all’interno dei mitocondri intracellulari e viene utilizzato per tutte le vie metaboliche.
All’esterno della cellula, l’eATP funziona come una molecola informativa. A tal fine, l’eATP si lega ai recettori sensibili alle purine sulla cellula per avvisare del pericolo, del metabolismo alterato e indurre una risposta CDR generalizzata.”L’eATP è una delle molecole di segnalazione più potenti conosciute, in grado di legarsi ai recettori presenti su ogni cellula del corpo”.
A partire dall’attivazione dell’immunità innata, la sequenza continua attraverso risposte acute localizzate a traumi o infezioni che alla fine diventano risposte remote a livello di organo o sistemiche. In alcuni casi, ciò potrebbe influenzare lo sviluppo neurologico umano.
ATP nel metabolismo dell’ASD
Il metabolismo disregolato delle purine e la segnalazione purinergica in risposta all’ATP sono stati identificati in studi sperimentali e sull’uomo sull’ATP e confermati in analisi multi-omiche. Il ruolo dell’eATP è fondamentale per molteplici aspetti dello sviluppo neurologico alterati nell’ASD, inclusi mastociti e microglia, sensibilizzazione neuronale e neuroplasticità.
I mitocondri generano ATP e sono fondamentali per l’elaborazione dei dati, fornendo allarmi tempestivi e avviando risposte tempestive ai cambiamenti nell’ambiente. I mitocondri conducono quasi 800 reazioni metaboliche in modo indipendente, comprese quelle coinvolte nello sviluppo, nella crescita e nella differenziazione del bambino, nella guarigione, nell’adattamento allo stress e nell’invecchiamento, oltre la metà delle quali sono regolate dall’ATP e dai suoi congeneri.
La disfunzione mitocondriale cronica nell’ASD compromette le vie metaboliche e l’espressione genica, interrompendo così le traiettorie dello sviluppo neurologico.
Cosa ha mostrato lo studio?
I neonati nei gruppi pre-ASD o con sviluppo tipico (TD) non hanno mostrato alcuna differenza nella loro esposizione a fattori ambientali durante la gravidanza e l’infanzia. Circa il 50% dei bambini nel gruppo pre-ASD ha mostrato una regressione dello sviluppo in uno o più punti rispetto al 2% nel gruppo TD. L’età media alla diagnosi di ASD era di 3,3 anni.
I metaboliti erano aumentati al di sopra del livello medio nella coorte di neonati ASD e continuavano ad aumentare di oltre la metà entro cinque anni rispetto alla coorte di neonati. Questi metaboliti includevano molecole di stress e la purina 7-metilguanina che ricopre l’acido ribonucleico messaggero (mRNA) appena formato.
Nei neonati, l’aumento più significativo è stato osservato con quattro sfingolipidi, con una corrispondente diminuzione delle sfingomieline, le loro molecole fonte. Allo stesso modo, la 7-metilguanosina è aumentata e la guanina è diminuita.
Al contrario, i metaboliti che erano diminuiti nella coorte di neonati erano ridotti del 120% in più entro i cinque anni di età. Questi includevano antiossidanti, neurotrasmettitori come la dopamina e molecole a un carbonio.
Tra i bambini di cinque anni, diversi fosfolipidi erano aumentati, mentre le cardiolipine coinvolte nella produzione di mitocondri e ATP erano diminuite. I livelli di purina 7-metilguanina sono rimasti elevati, mentre diverse vitamine e serotonina erano ridotte.
Differenziare i neonati con ASD e TD
Utilizzando sei o sette dei biomarcatori identificati, i soggetti pre-ASD sono stati distinti dai neonati TD e dai bambini di cinque anni con un’accuratezza rispettivamente del 75% e del 90%. Diverse importanti classi di metaboliti hanno cambiato la loro traiettoria tra la nascita e i cinque anni.
Gli acidi biliari, la fosfatidilserina (PS), i lipidi della fosfatidilcolina (PC) e le sfingomieline diminuivano con l’età, mentre i livelli di ossidazione delle purine e degli acidi grassi non erano influenzati. In confronto, i livelli di mRNA che ricoprono le purine e diversi lipidi, come l’acil-carnitina, la linoleilcarnitina, sono aumentati.
L’esplorazione delle interazioni di rete tra i metaboliti nei neonati TD e nei bambini TD di cinque anni ha mostrato un’inversione di 18 volte del rapporto tra correlazioni positive e negative da 5,5 a 0,3 nelle vie metaboliche delle purine. Nell’ASD, l’inversione attesa non si è verificata, indicando così uno sviluppo fallito.
La segnalazione neuronale dell’acido γ-aminobutirrico (GABA) in genere si inverte da nettamente eccitatoria alla nascita a inibitoria a due o tre anni di età. Ciò si accompagna ad una ridotta vulnerabilità ai fattori ambientali e ad una concomitante riduzione del rischio di ASD.
Le correlazioni negative con le purine si perdevano con il tempo nei centri ceramide e fosfolipidi. L’hub eicosanoide ha mostrato correlazioni positive quattro volte più elevate e correlazioni negative tre volte più elevate nell’ASD rispetto al TD.
Nonostante rapporti di correlazione positivo-negativo simili, c’erano differenze qualitative nell’hub dell’ipercorrelatore ASD tra i gruppi di studio. Ad esempio, l’asparagina, che media le vie di segnalazione mitocondriale per la crescita cellulare, era correlata negativamente con gli eicosanoidi in più punti.
L’hub dell’ipercorrelatore TD ha mostrato diverse correlazioni positive e negative. I lipidi rappresentavano 13 dei 15 principali metaboliti nell’hub dell’ipercorrelatore TD, ma hanno perso il 90% delle loro correlazioni nel metaboloma ASD.
Tasso di crescita metabolica
Nella coorte TD, Vnet, una misura del tasso di crescita metabolica, è aumentato del 173% tra la nascita e i cinque anni di età, mentre Vnet era stabile nella coorte pre-ASD, indicando così un arresto dello sviluppo. La bassa connettività nella rete metabolica nell’ASD potrebbe essere dovuta alla segnalazione CDR, che inibisce la ricezione del segnale remoto, causando una compromissione della coordinazione dei segnali chimici attraverso i vari sistemi del corpo.
Potenziali meccanismi ASD
Il presente studio ha identificato i cambiamenti più importanti nei bambini che hanno sviluppato ASD entro i cinque anni di età, poiché interessano gruppi specifici di lipidi complessi. Circa l’80% dello spostamento metabolico era riconducibile a 14 vie metaboliche osservate sia nelle coorti di neonati pre-ASD che in quelle di cinque anni con autismo.
Le ceramidi sono lipidi che possono causare la morte cellulare e la perdita della funzione mitocondriale. La perdita di correlazioni negative tra ceramidi e purine porta al loro accumulo nell’autismo. Il risultato è la disfunzione mitocondriale e l’apoptosi di molte cellule, anche senza esposizioni letali.
L’impatto primario di questa correlazione si rifletteva in una minore attività antinfiammatoria, una minore riserva di antiossidanti e una maggiore attività di risposta allo stress, che aumentavano con l’età. L’attivazione ripetuta del CDR potrebbe causare un aumento dell’utilizzo di ossigeno all’interno dei mitocondri.
Con una maggiore quantità di ossigeno disciolto nella cellula, le membrane cellulari subiscono un danno ossidativo. Sebbene questa risposta consenta di sequestrare l’ossigeno disciolto in eccesso, irrigidisce anche le membrane, limita la funzione mitocondriale e la sinaptogenesi e ritarda le risposte ai fattori di stress ambientali nell’ASD. I cambiamenti metabolici riscontrati nei bambini con autismo non erano il risultato di disfunzione o danno cellulare. Invece, i cambiamenti misurati erano il risultato di normali risposte fisiologiche e di sviluppo neurologico ai segnali metabolici che le cellule ricevevano nell’ASD e che non venivano inviati nei bambini con sviluppo tipico ”.
Conclusioni
I risultati dello studio confermano che l’ASD è legato a profili metabolici distinti da quelli dei bambini con TD, anche se variano in base all’età, al sesso e alla gravità della malattia. Questi cambiamenti si riflettono nella neurobiologia anormale dell’ASD.
Nel loro insieme, i dati possono indicare che il fallimento della normale inversione della rete purinica causa la mancata inversione della rete GABA-ergica. La perdita delle connessioni inibitorie riduce lo smorzamento naturale, consentendo così un’eccessiva segnalazione eccitatoria del calcio nella rete ASD.
Pertanto, le cellule tendono a rimanere eccitate e a rispondere in modo eccessivo ai segnali sensoriali nell’ASD. Ciò potrebbe spiegare la necessità di una routine immutabile con i bambini con ASD per evitare l’ansia indotta da cambiamenti inattesi.
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Studi futuri possono utilizzare questi risultati, così come quelli ottenuti da rapporti precedenti, per generare strumenti di screening migliori per neonati e bambini al fine di identificare quelli a rischio di ASD. Ciò potrebbe aiutare nella diagnosi precoce e nell’intervento per i bambini affetti, migliorando in definitiva i risultati dei pazienti e riducendo l’incidenza dell’ASD.
Fonte: Communications Biology
