Anticoagulanti: sviluppato un fluidificante del sangue sintetico senza effetti collaterali

Immagine: Public Domain.

Ai pazienti che soffrono di trombosi, embolia polmonare o ictus vengono generalmente somministrati farmaci anticoagulanti, o “fluidificanti del sangue”, che possono impedire la formazione o la crescita di coaguli di sangue e possono quindi aiutare con il recupero da difetti cardiaci o prevenire ulteriori complicazioni.

Ma c’è un problema: i fluidificanti del sangue agiscono bloccando gli enzimi che aiutano a fermare l’emorragia dopo un infortunio. Per questo motivo, praticamente ogni fluidificante del sangue disponibile oggi può portare a sanguinamenti gravi e persino letali a seguito di una lesione.

Il problema è rimasto irrisolto fino a pochi anni fa, quando i ricercatori hanno condotto uno studio su topi geneticamente modificati per essere carenti di un enzima che normalmente aiuta la formazione di coaguli di sangue. L’enzima si chiama fattore di coagulazione XII (FXII) e i topi senza l’enzima avevano un rischio altamente ridotto di trombosi senza effetti collaterali emorragici. La scoperta ha innescato una corsa agli inibitori FXII.

Il laboratorio di proteine ​​terapeutiche e peptidi del Professor Christian Heinis all’EPFL ha ora sviluppato il primo inibitore sintetico di FXII. L’inibitore ha un’alta potenza, un’alta selettività ed è altamente stabile, con un’emivita plasmatica di oltre 120 ore.

Pubblicato in Nature Communications, lo studio è il risultato di un’ampia collaborazione con altri tre laboratori in Svizzera e negli Stati Uniti.

“L’inibitore FXII è una variazione di un peptide ciclico che abbiamo identificato in un pool di oltre un miliardo di peptidi diversi, utilizzando una tecnica chiamata visualizzazione dei fagi“, afferma Heinis. I ricercatori hanno quindi migliorato l’inibitore sostituendo scrupolosamente alcuni dei suoi aminoacidi naturali con quelli sintetici. “Non è stato un compito veloce; ci sono voluti più di sei anni e due generazioni di dottorandi e post-dottori per completare lo studio”

Il gruppo di Heinis voleva valutare il potente inibitore di FXII in modelli di malattia reali. Per fare questo, i ricercatori hanno collaborato con esperti di modellistica del sangue e delle malattie presso l’Ospedale universitario di Berna (Inselspital) e l’Università di Berna.

Lavorando con il gruppo della Prof.ssa Anne Angellillo-Scherrer (Inselspital), i ricercatori hanno dimostrato che l’inibitore blocca efficacemente la coagulazione in un modello di trombosi senza aumentare il rischio di sanguinamento. Quindi i ricercatori hanno valutato le proprietà farmacocinetiche dell’inibitore con il gruppo del Professor Robert Rieben (Università di Berna). “La nostra collaborazione ha scoperto che è possibile ottenere anti-coagulanti senza sanguinamento con un inibitore sintetico”, afferma Heinis.

Polmoni artificiali

“Il nuovo inibitore FXII è un candidato promettente per la tromboprotezione sicura nei polmoni artificiali, che vengono utilizzati per colmare il tempo che intercorre tra l’insufficienza polmonare e il trapianto polmonare”, afferma Heinis. “In questi dispositivi, il contatto delle proteine ​​del sangue con superfici artificiali come la membrana dell’ossigenatore o il tubo può causare la coagulazione del sangue.” Conosciuta come “attivazione del contatto“, può portare a gravi complicazioni o persino alla morte e limitare l’uso di polmoni artificiali a poco più di qualche giorno o settimana.

Per testare l’efficacia dell’inibitore FXII nei polmoni artificiali, il gruppo di Heinis si è rivolto al Professor Keith Cook della Carnegie Mellon University (USA), un esperto di ingegneria del sistema polmonare artificiale. Il gruppo di Cook ha testato l’inibitore in un modello polmonare artificiale e ha scoperto che riduceva efficacemente la coagulazione del sangue, il tutto senza effetti collaterali di sanguinamenti.

L’unico problema è che l’inibitore ha un tempo di ritenzione relativamente breve nel corpo: è troppo piccolo e i reni lo filtrerebbero. Nel contesto dei polmoni artificiali, ciò significherebbe un’infusione costante, poiché la soppressione della coagulazione del sangue per diversi giorni, settimane o mesi richiede un lungo tempo di circolazione.

Ma Heinis è ottimista: “Stiamo risolvendo questo problema, al momento stiamo progettando varianti dell’inibitore FXII con un tempo di ritenzione più lungo”.