I risultati preoccupanti, pubblicati sul Journal of Clinical Investigation, identificano questo gene come FANCX e dimostrano quanto sia essenziale per la riparazione del DNA. “Ciò che colpisce di più è la gravità della situazione“, afferma Agata Smogorzewska del Rockefeller Center, responsabile del Laboratorio di Manutenzione del Genoma. “Stiamo assistendo a molti aborti spontanei o a bambini che non vivono a lungo, il che dimostra l’importanza di questo gene e del percorso di riparazione del DNA a cui è associato per molti tipi di cellule staminali”.
Dal paziente al percorso
L’anemia di Fanconi è causata da mutazioni nei geni che controllano un processo di riparazione genomica che rimuove i legami covalenti tra i filamenti di DNA, chiamati legami crociati interfilamento del DNA. Tuttavia, sebbene il gene FANCX sia chiaramente coinvolto in questo percorso di riparazione, questo gene in particolare non è mai sembrato mutato nei pazienti con anemia di Fanconi. “Le strutture crio-EM hanno mostrato che la proteina FANCX forma un complesso stretto con FANCB e FANCL, altre due proteine le cui carenze causano l’anemia di Fanconi“, afferma Smogorzewska. “È stato sorprendente che non conoscessimo pazienti con anemia di Fanconi con mutazioni di FANCX “.
Successivamente, una famiglia di New York, che aveva avuto diversi aborti spontanei e un neonato con anomalie dello sviluppo incompatibili con la vita, ricevette assistenza da un team della Icahn School of Medicine del Mount Sinai. Questi medici prescrissero un esame del sangue che diagnosticò l’anemia di Fanconi ai feti e al neonato e il Programma Malattie Non Diagnosticate della New York University utilizzò varie tecniche di sequenziamento, tra cui l’analisi dell’intero esoma, per dimostrare che si erano verificate alterazioni nel gene FANCX , allora noto come FAAP100. Ma il legame tra queste alterazioni genetiche e la malattia fu stabilito solo grazie a una collaborazione tra il laboratorio di Smogorzewska, con esperimenti condotti dal Biomedical Fellow Benjamin Harrison, il team della New York University guidato da Gilad Evrony e il team del Mount Sinai guidato da Bruce Gelb e Cassie Mintz. Insieme, i ricercatori confermarono l’esistenza di una forma aggressiva di anemia di Fanconi precedentemente sconosciuta, causata da mutazioni nel gene FANCX. I test hanno dimostrato che la proteina formata da FANCX era assente nel neonato e che il percorso di riparazione del DNA dell’anemia di Fanconi del neonato non era in grado di svolgere le sue funzioni senza una copia normale del gene.
Fu allora che FAAP100 ottenne ufficialmente l’alias FANCX , a indicare il suo status di uno dei 23 geni ora noti per essere mutati nei pazienti con anemia di Fanconi. I risultati stabilirono che FANCX era un nuovo gene dell’anemia di Fanconi, responsabile di una malattia insolitamente aggressiva.
“A volte si parte da un percorso e si trovano mutazioni nei pazienti, ma altre volte si parte dai pazienti stessi e da lì si definisce il percorso”, afferma Smogorzewska. “L’anemia di Fanconi è spesso stata la seconda possibilità; la maggior parte dei geni dell’anemia di Fanconi è stata identificata dopo aver studiato i pazienti”.
Collaborare alla ricerca sulle malattie rare
Smogorzewska e colleghi hanno iniziato a sospettare che i pazienti affetti da anemia di Fanconi non presentassero mutazioni di FANCX fino ad ora, perché queste mutazioni sono così gravi. “Senza questa proteina, è improbabile che il feto sopravviva”, afferma Smogorzewska. “Se iniziamo a cercare mutazioni di FANCX in famiglie con molti aborti spontanei, sospetto che inizieremo a scoprire molti più genitori portatori“.
Infatti, con l’aiuto del Kasturba Medical College in India, il team ha presto identificato una seconda famiglia con due aborti spontanei. Studi sulla proteina mutante di quella famiglia hanno rivelato l’assenza di una normale funzionalità. Nel frattempo, un gruppo guidato da Detlev Schindler dell’Università di Würzburg in Germania aveva già presentato un rapporto preliminare sulle mutazioni del gene FAAP100 in campioni cellulari prelevati da un feto quattro anni prima, concludendo anche che le mutazioni in questo gene causavano l’anemia di Fanconi. Quella presentazione a un simposio organizzato dalla Fanconi Cancer Foundation ha portato al coordinamento delle pubblicazioni e l’articolo di Schindler è stato pubblicato su JCI contemporaneamente a quello di Smogorzewska e colleghi.
“La Fondazione rende possibile gran parte dell’importante ricerca sull’anemia di Fanconi”, afferma Smogorzewska. “Oltre all’advocacy e ai finanziamenti, il simposio riunisce famiglie, pazienti, medici e ricercatori e ci permette di collaborare, competere e, in questo caso, co-pubblicare“.
Leggi anche:Ingegneria del genoma apre la strada alla cura dell’anemia falciforme
Oltre a stabilire FANCX come gene responsabile dell’anemia di Fanconi e a sottolineare l’importanza di questo percorso di riparazione del DNA, i risultati potrebbero aiutare i genitori portatori a creare una famiglia. Smogorzewska immagina un futuro in cui i medici eseguano lo screening per le mutazioni di FANCX durante la fecondazione in vitro, selezionando solo embrioni sani per l’impianto. “Potremmo presto essere in grado di aiutare le famiglie portatrici di queste mutazioni a prevenire l’anemia di Fanconi nelle gravidanze future”, afferma Smogorzewska. “Ora sappiamo cosa stiamo cercando“.
Fonte:Newswise