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Per oltre un secolo, la malattia di Alzheimer (MA) è stata considerata irreversibile. Di conseguenza, la ricerca si è concentrata sulla prevenzione o sul rallentamento della malattia, piuttosto che sulla guarigione. Nonostante miliardi di dollari spesi in decenni di ricerca, non è mai stata condotta una sperimentazione clinica di un farmaco per la malattia di Alzheimer con l’obiettivo di invertire la malattia e recuperare le funzioni.
Ora, un team di ricerca degli University Hospitals, della Case Western Reserve University e del Louis Stokes Cleveland VA Medical Center ha messo in discussione questo dogma radicato nel settore. I ricercatori hanno testato se i cervelli già gravemente colpiti da Alzheimer in fase avanzata, potessero guarire.
Lo studio, condotto da Kalyani Chaubey, Ph.D., del Pieper Laboratory, è stato pubblicato su Cell Reports Medicine.
Come il NAD + è collegato all’Alzheimer
Studiando diversi modelli preclinici di topi e cervelli umani affetti da AD, il team ha dimostrato che l’incapacità del cervello di mantenere livelli normali di una molecola energetica cellulare centrale, NAD + , è una delle principali cause dell’AD e che il mantenimento di un corretto equilibrio del NAD + può prevenire e persino invertire la malattia.
I livelli di NAD + diminuiscono naturalmente in tutto il corpo, cervello incluso, con l’avanzare dell’età. Senza un corretto equilibrio di NAD + , le cellule finiscono per non essere più in grado di svolgere i processi critici necessari per il corretto funzionamento e la sopravvivenza.
In questo studio, il team ha dimostrato che il declino del NAD + è ancora più grave nel cervello delle persone affette da AD e che ciò si verifica anche nei modelli murini della malattia.
Modelli murini e approccio sperimentale
Sebbene l’Alzheimer sia una patologia esclusivamente umana, può essere studiato in laboratorio, utilizzando topi geneticamente modificati per esprimere le mutazioni genetiche che causano l’Alzheimer negli esseri umani. I ricercatori hanno utilizzato due di questi modelli.
Una linea di topi era portatrice di molteplici mutazioni umane nell’elaborazione dell’amiloide, mentre l’altra linea di topi era portatrice di una mutazione umana nella proteina tau.
La patologia amiloide e tau è due dei principali eventi precoci dell’AD, ed entrambe le linee di topi sviluppano patologie cerebrali simili all’AD, tra cui deterioramento della barriera emato-encefalica, degenerazione assonale, neuroinfiammazione, compromissione della neurogenesi ippocampale, riduzione della trasmissione sinaptica e accumulo diffuso di danno ossidativo. Questi topi sviluppano anche gravi deficit cognitivi simili a quelli osservati nelle persone affette da AD.
Test di ripristino NAD + e risultati
Dopo aver scoperto che i livelli di NAD + nel cervello diminuivano drasticamente sia nell’AD umano che in quello dei topi, il team di ricerca ha testato se prevenire la perdita dell’equilibrio NAD + nel cervello prima dell’insorgenza della malattia o ripristinare l’equilibrio NAD + nel cervello dopo una significativa progressione della malattia potessero rispettivamente prevenire o invertire l’AD.
Lo studio si basava su un precedente lavoro, pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences, che dimostrava come il ripristino dell’equilibrio NAD + cerebrale consentisse il recupero patologico e funzionale dopo un trauma cranico grave e duraturo. I ricercatori hanno ripristinato l’equilibrio NAD + somministrando un agente farmacologico ormai ben caratterizzato, noto come P7C3-A20, sviluppato nel laboratorio di Pieper.
Sorprendentemente, non solo il mantenimento dell’equilibrio NAD + ha protetto i topi dallo sviluppo di Alzheimer, ma il trattamento ritardato nei topi con malattia in stadio avanzato ha anche permesso al cervello di correggere i principali eventi patologici causati dalle mutazioni genetiche. Inoltre, entrambe le linee di topi hanno recuperato completamente la funzione cognitiva.
A ciò si sono aggiunti livelli ematici normalizzati di tau 217 fosforilata, un biomarcatore clinico dell’AD recentemente approvato nelle persone, che ha confermato l’inversione della malattia e ha evidenziato un potenziale biomarcatore per futuri studi clinici.
Reazioni e implicazioni degli esperti
“Siamo stati molto entusiasti e incoraggiati dai nostri risultati”, ha affermato Andrew A. Pieper, MD, Ph.D., autore principale dello studio e direttore del Brain Health Medicines Center, Harrington Discovery Institute presso l’UH. “Il ripristino dell’equilibrio energetico del cervello ha portato a un recupero patologico e funzionale in entrambe le linee di topi con Alzheimer in stadio avanzato. Osservare questo effetto in due modelli animali molto diversi, ciascuno guidato da cause genetiche diverse, rafforza l’idea che il ripristino dell’equilibrio NAD + del cervello possa aiutare i pazienti a guarire dall’Alzheimer“.
Il Dott. Pieper è anche titolare della Cattedra Morley-Mather in Neuropsichiatria presso l’Università di Houston e della Cattedra Universitaria in Psichiatria Traslazionale “Rebecca E. Barchas”, MD, DLFAPA, presso la CWRU. È psichiatra e ricercatore presso il Louis Stokes VA Geriatric Research Education and Clinical Center (GRECC).
I risultati inducono un cambiamento di paradigma nel modo in cui ricercatori, medici e pazienti possono concepire il trattamento dell’Alzheimer in futuro. “Il messaggio chiave è un messaggio di speranza: gli effetti del morbo di Alzheimer potrebbero non essere inevitabilmente permanenti”, ha affermato il Dott. Pieper. “Il cervello danneggiato può, in determinate condizioni, ripararsi e recuperare la funzionalità”.
Il Dott. Chaubey ha inoltre spiegato: “Attraverso il nostro studio, abbiamo dimostrato un metodo farmacologico per raggiungere questo obiettivo nei modelli animali e abbiamo anche identificato proteine candidate nel cervello umano affetto da Alzheimer che potrebbero essere correlate alla capacità di invertire l’Alzheimer“.
Considerazioni per il trattamento futuro
Il dott. Pieper ha sottolineato che è stato dimostrato nei modelli animali che i precursori NAD + attualmente disponibili senza ricetta aumentano il NAD + cellulare a livelli pericolosamente elevati, che favoriscono il cancro.
L’approccio di questo studio, tuttavia, utilizza un agente farmacologico (P7C3-A20) che consente alle cellule di mantenere il corretto equilibrio di NAD + in condizioni di stress altrimenti opprimente, senza elevare il NAD + a livelli soprafisiologici.
“Questo è importante quando si considera l’assistenza ai pazienti e i medici dovrebbero considerare la possibilità che le strategie terapeutiche volte a ripristinare l’equilibrio energetico del cervello possano offrire una via verso la guarigione dalla malattia”, ha affermato il Dott. Pieper.
Questo lavoro incoraggia anche nuove ricerche su approcci complementari e su eventuali test sui pazienti; la tecnologia è commercializzata dall’azienda Glengary Brain Health con sede a Cleveland, co-fondata dal Dott. Pieper.
“Questo nuovo approccio terapeutico alla guarigione deve essere trasferito in studi clinici attentamente progettati sull’uomo per determinare se l’efficacia osservata nei modelli animali si trasmetta ai pazienti umani”, ha spiegato il Dott. Pieper. “Ulteriori passi successivi per la ricerca di laboratorio includono l’individuazione di quali aspetti dell’equilibrio energetico del cervello siano più importanti per il recupero, l’identificazione e la valutazione di approcci complementari per l’inversione dell’Alzheimer e l’indagine sull’efficacia di questo approccio di recupero anche in altre forme di malattie neurodegenerative croniche legate all’età“.
Ulteriori informazioni:Cell Reports Medicine