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Secondo una nuova analisi condotta dai ricercatori dell’UCL, potenzialmente oltre il 90% dei casi di malattia di Alzheimer non si verificherebbe senza il contributo di un singolo gene (APOE) .
Gli scienziati hanno anche scoperto che quasi la metà di tutti i casi di demenza probabilmente non si verificherebbero senza l’influenza del gene.
I ricercatori affermano che i risultati, pubblicati oggi su npj Dementia, evidenziano questo gene (e la proteina da esso prodotta) come un potente, ma poco riconosciuto bersaglio per lo sviluppo di farmaci, che potrebbero avere la portata di prevenire o curare una larga parte di tutte le forme di demenza.
Il gene APOE è da tempo implicato nella malattia di Alzheimer. Esistono tre tipi comuni (alleli) del gene, noti come ε2, ε3 ed ε4. Ogni individuo è portatore di due geni APOE, creando sei diverse combinazioni delle varianti ε2, ε3 ed ε4. Negli anni ’90, i genetisti hanno stabilito che le persone portatrici di una o più varianti ε4 corrono un rischio molto maggiore di sviluppare l’Alzheimer rispetto a coloro che presentano due copie della variante ε3, più comunemente ereditata, e che i gruppi con ε2 presentano un rischio minore rispetto ai portatori di ε3.
Abbiamo a lungo sottovalutato quanto il gene APOE contribuisca al peso della malattia di Alzheimer. La variante ε4 dell’APOE è ampiamente riconosciuta come dannosa dai ricercatori sulla demenza, ma molte malattie non si verificherebbero senza l’impatto aggiuntivo del comune allele ε3, che è stato tradizionalmente erroneamente percepito come neutro in termini di rischio di Alzheimer.
“Considerando i contributi di ε3 ed ε4, possiamo osservare che l’APOE ha potenzialmente un ruolo in quasi tutte le forme di Alzheimer. Di conseguenza, se sapessimo come ridurre il rischio che le varianti di ε3 ed ε4 conferiscono alle persone, potremmo essere in grado di prevenire l’insorgenza della maggior parte delle malattie”, dice il Dott. Dylan Williams, autore principale, Divisione di psichiatria e Unità per la salute e l’invecchiamento permanente dell’UCL.
Lo studio rappresenta la modellazione più completa ad oggi della proporzione di casi di Alzheimer e demenza che si verificano nella popolazione a causa della variazione comune dell’APOE. I ricercatori hanno raccolto prove di quanto gli alleli ε3 ed ε4 siano correlati a un aumentato rischio di malattia di Alzheimer, di qualsiasi forma di demenza e dei cambiamenti cerebrali che portano all’Alzheimer. Fondamentale per questo studio è stato l’utilizzo di set di dati provenienti da quattro studi estremamente ampi (con un totale di oltre 450.000 partecipanti), che hanno permesso loro di individuare numerose persone nel gruppo non comune con due copie della variante ε2 e di utilizzare questo gruppo come base di riferimento a basso rischio nei loro calcoli per la prima volta in un’analisi di questo tipo.
I ricercatori hanno stimato che il 72-93% dei casi di Alzheimer non si sarebbe verificato senza gli alleli ε3 ed ε4 del gene APOE e circa il 45% di tutti i casi di demenza non si sarebbe verificato senza l’influenza del gene. Queste stime sono superiori alle precedenti stime dell’influenza di APOE, principalmente perché i ricercatori nell’ultimo studio stavano considerando il ruolo di entrambe le varianti ε3 ed ε4.
La variazione tra i risultati dei quattro studi era dovuta alle differenze nel modo in cui ciascuno definiva e misurava l’Alzheimer e la demenza (incluse le diagnosi registrate di malattia di Alzheimer o altre demenze, o l’evidenza di patologia amiloide da scansioni cerebrali), nonché alle differenze nei periodi di follow-up e ai potenziali bias nel reclutamento degli studi. Nel complesso, le prove provenienti da tutte le fonti suggerivano che l’APOE fosse molto probabilmente responsabile di almeno tre casi di Alzheimer su quattro, e forse di più.
I risultati suggeriscono che il gene APOE dovrebbe essere considerato prioritario nella ricerca meccanicistica e nella scoperta di farmaci.
Il Dott. Williams ha affermato: “Negli ultimi anni si sono registrati importanti progressi nell’editing genetico e in altre forme di terapia genica per colpire direttamente i fattori di rischio genetici. Inoltre, il rischio genetico ci indica anche aspetti della nostra fisiologia che potremmo trattare con farmaci più convenzionali. Intervenire specificamente sul gene APOE , o sul percorso molecolare tra il gene e la malattia, potrebbe avere un grande, e probabilmente sottovalutato, potenziale per prevenire o curare la maggior parte dei casi di Alzheimer. La portata delle ricerche sull’APOE in relazione all’Alzheimer o come bersaglio farmacologico non è stata chiaramente proporzionale alla sua piena importanza”.
L’Alzheimer e altre malattie demenziali non sono causate esclusivamente dal gene APOE, poiché anche nella rara categoria a più alto rischio (le persone con due copie di ε4) il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer nel corso della vita è stimato essere inferiore al 70%.
Come ha spiegato il Dott. Williams: “La maggior parte delle persone con fattori di rischio genetici come APOE ε3 ed ε4 non svilupperà demenza nel corso della vita, poiché sono in gioco complesse interazioni con altri fattori di rischio genetici e ambientali che contribuiscono alla malattia. Capire cosa modifica il rischio che le persone ereditano dai loro geni APOE è un’altra questione cruciale con cui i ricercatori sulla demenza devono confrontarsi. Ad esempio, altre ricerche hanno suggerito che forse metà dell’incidenza della demenza potrebbe essere prevenuta o ritardata migliorando molti fattori di rischio modificabili, come l’isolamento sociale, il colesterolo alto o il fumo, in tutte le popolazioni. Con malattie complesse come l’Alzheimer e altre patologie che causano demenza, ci sarà più di un modo per ridurre l’incidenza della malattia. Dovremmo esplorare molte opzioni con cui potremmo modificare il rischio di Alzheimer e demenza, incluse, ma non limitate a strategie legate all’APOE “.
“Tuttavia, non dobbiamo trascurare il fatto che senza il contributo di APOE ε3 e ε4, la maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer non si verificherebbe, indipendentemente da quali altri fattori siano ereditati o sperimentati dai portatori di queste varianti nel corso della vita“, aggiunge.
Lo studio, condotto dai ricercatori dell’UCL e dell’Università della Finlandia orientale, è stato sostenuto da finanziamenti dell’Alzheimer’s Research UK, del Medical Research Council e di altri.
Questo studio evidenzia che un numero maggiore di casi di Alzheimer è legato al gene APOE rispetto a quanto si pensasse in precedenza. Tuttavia, non tutti coloro che presentano queste varianti svilupperanno l’Alzheimer, dimostrando la complessa relazione tra genetica e altri fattori di rischio per la demenza.
Nonostante l’APOE sia correlato all’Alzheimer, pochissimi trattamenti negli studi clinici agiscono direttamente su questo gene. I risultati di questo studio mostrano che ulteriori ricerche sull’APOE saranno importanti per lo sviluppo di future strategie di prevenzione e trattamento dell’Alzheimer.
“Alzheimer’s Research UK è lieta di supportare il Dott. Williams nella sua continua ricerca su come la genetica, insieme ai fattori ambientali e sociali, influenzino il rischio di demenza, il che alla fine ci avvicinerà alla cura“, dice la Dott.ssa Sheona Scales, Direttrice della ricerca presso l’Alzheimer’s Research UK.
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Perché le varianti APOE sono collegate alla demenza
Studi precedenti hanno suggerito che la variante ε4 potrebbe aumentare il rischio di demenza perché la proteina che produce è meno efficace nell’eliminare la beta-amiloide dannosa (una proteina appiccicosa che forma placche). Inoltre, interrompe l’elaborazione di grassi ed energia nelle cellule cerebrali e promuove l’infiammazione, cambiamenti che possono gradualmente danneggiare i neuroni e rendere il cervello più vulnerabile all’Alzheimer e alle demenze correlate. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi meccanismi e comprendere perché la variante ε3 aumenta il rischio di demenza rispetto a ε2.
Fonte: Nature Microbiology