Alicina-Credito di immagine: Sanseon Saengsakaorat/Shutterstock.com
Questo articolo analizza la scoperta dell’alicina, un potente antibiotico candidato identificato tramite intelligenza artificiale (IA) e il suo meccanismo d’azione divergente che gli consente di aggirare l’attuale resistenza antimicrobica (AMR).
Che cosa è la resistenza antimicrobica?
La resistenza antimicrobica è caratterizzata dalla capacità dei microrganismi di resistere o sopravvivere agli effetti degli agenti antimicrobici comunemente utilizzati.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), la resistenza antimicrobica batterica è stata direttamente responsabile di 1,27 milioni di decessi a livello globale e ha contribuito ad altri 4,95 milioni di decessi nel 2019. La pandemia di coronavirus 2019 (COVID-19) ha esacerbato la crisi della resistenza antimicrobica, poiché negli ospedali statunitensi le infezioni nosocomiali resistenti e i decessi associati sono aumentati di almeno il 15% tra il 2019 e il 2020.
Diversi fattori hanno contribuito all’attuale crisi della resistenza antimicrobica, tra cui l’uso eccessivo e improprio diffuso di antibiotici. Le sfide tecniche nelle piattaforme di ricerca e sviluppo (R&S) esistenti, tra cui classi chimiche limitate per gli antibiotici, nonché metodi lenti e costosi, hanno ulteriormente disincentivato gli investimenti farmaceutici.
Per superare queste sfide, i recenti progressi nell’intelligenza artificiale si sono rivelati una forza trasformativa in grado di rivitalizzare il processo di scoperta dei farmaci. I modelli di intelligenza artificiale possono analizzare enormi librerie chimiche con una velocità senza precedenti per identificare o persino generare nuovi modelli molecolari e prevedere l’attività antibatterica.
Che cos’è l’alicina?
L’alicina è un potente antibiotico ad ampio spettro, riscoperto dai ricercatori del Massachusetts Institute of Technology attraverso l’utilizzo di un modello di apprendimento profondo personalizzato. L’identificazione dell’alicina rappresenta una pietra miliare farmacologica e clinica, in quanto rappresenta uno dei primi casi documentati di scoperta di un nuovo antibiotico attraverso un approccio end-to-end basato sull’intelligenza artificiale.
Dopo la sua riscoperta, i ricercatori del MIT hanno ribattezzato il composto halicin in omaggio diretto a HAL 9000, l’iconica intelligenza artificiale del film di fantascienza del 1968 2001: Odissea nello spazio. Precedentemente nota come SU-3327, l’halicin era stata inizialmente progettata per inibire la chinasi N-terminale c-Jun (JNK) come intervento terapeutico contro il diabete; tuttavia, lo sviluppo è stato interrotto a causa degli scarsi risultati nei test clinici.
Processo di scoperta
Inizialmente, i ricercatori hanno addestrato una rete neurale profonda (DNN) su un set di dati di 2.335 molecole per identificare e apprendere le caratteristiche strutturali associate all’attività antibatterica contro Escherichia coli. Questo modello addestrato è stato poi utilizzato per eseguire un massiccio screening in silico di librerie chimiche digitali, con particolare attenzione al Drug Repurposing Hub, una raccolta di 6.000 composti studiati per l’uso umano.4
Halicin è stata identificata come candidata con punteggio elevato e forte attività antibatterica prevista. A differenza delle scoperte condotte dall’uomo, che possono essere influenzate da scaffold chimici noti, questo modello di intelligenza artificiale riduce la distorsione degli scaffold umani apprendendo le relazioni struttura-attività dai dati, sebbene il modello rifletta comunque il suo set di addestramento. Questo vantaggio unico ha permesso alla DNN di riconoscere il potenziale antibatterico in una molecola precedentemente scartata che un chimico farmaceutico avrebbe probabilmente trascurato.
La forza protonica motrice (PMF) è un gradiente elettrochimico essenziale che i batteri utilizzano per supportare la sintesi di adenosina trifosfato (ATP), l’assorbimento dei nutrienti, la motilità, la traslocazione e la secrezione proteica, nonché le risposte allo stress. Rispetto ai bersagli monoproteici degli antibiotici convenzionali, la PMF è altamente conservata, il che limita la capacità dei batteri di sviluppare rapidamente resistenza a questo tipo di antibiotico.
L’efficacia dell’alicina è principalmente attribuita al suo innovativo meccanismo d’azione, che prevede la dissipazione della componente ΔpH del PMF attraverso la membrana cellulare batterica. In questo caso, l’alicina probabilmente si lega al ferro 3+ per collassare i gradienti di pH transmembrana, portando alla deplezione di ATP e alla morte cellulare.
Efficacia contro i superbatteri
Studi preclinici hanno confermato la potente attività battericida dell’alicina contro vari patogeni multifarmaco-resistenti (MDR) clinicamente significativi. Nei modelli murini e nei test preclinici in vitro, l’alicina ha neutralizzato efficacemente diversi superbatteri MDR ad alta priorità, tra cui Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus meticillino -resistente (MRSA), Mycobacterium tuberculosis e Clostridioides difficile.
Un’eccezione degna di nota è la sua mancanza di efficacia contro lo pseudomonas aeruginosa, un agente patogeno noto per la sua membrana cellulare esterna altamente impermeabile che si ritiene limiti l’assorbimento dell’alicina (insufficiente permeabilità della membrana esterna).
Pseudomonas aeruginosa. Credito immagine: KwangSoo Kim / Shutterstock.com
Vantaggi e sfide
L’alicina mostra un’attività ad ampio spettro contro diversi patogeni multiresistenti. Un altro vantaggio chiave di questo nuovo farmaco è il suo meccanismo d’azione non convenzionale, la bassa propensione a indurre resistenza nei test di laboratorio e le indicazioni precliniche di bassa tossicità acuta. Tuttavia, l’alicina non è ancora stata testata in studi clinici sull’uomo, il che lascia sconosciute la sua sicurezza ed efficacia nei pazienti .
Studi preclinici suggeriscono anche un profilo farmacocinetico complesso, poiché l’alicina sembra essere scarsamente assorbita nel flusso sanguigno e rapidamente eliminata dall’organismo, il che potrebbe limitarne l’uso per le infezioni sistemiche. Studi preclinici di sicurezza più approfonditi hanno sollevato preoccupazioni simili, con uno studio di 90 giorni sui ratti che indica una potenziale tossicità renale a dosi elevate e una DL50 orale acuta topi di ~2.018 mg/kg.9
Queste sfide sottolineano che, sebbene le tecnologie assistite dall’intelligenza artificiale siano eccezionalmente potenti nel prevedere l’attività biologica di una molecola, i modelli futuri devono essere ottimizzati per prevedere simultaneamente il potenziale profilo di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME) di un farmaco.
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Conclusioni
Gli approcci basati sull’intelligenza artificiale possono trasformare le complesse dinamiche economiche della moderna ricerca e sviluppo di antibiotici, accelerando la scoperta e riducendo i costi, come esemplificato dalla riscoperta dell’alicina. Questa pietra miliare nella convergenza tra intelligenza artificiale e ricerca sulle malattie infettive evidenzia il potenziale delle reti neurali di base (DNN) nell’identificazione di molecole strutturalmente nuove con una potente attività antibatterica.
Fonte:newsmedical