Acne/antibiotici-Immagine: la struttura del ribosoma di Cutibacterium acnes con l’antibiotico legato alla sareciclina, vista con la microscopia Cryo-EM a risoluzione atomica. Credito: Bunick Lab.
Un nuovo studio favorisce la comprensione di quali antibiotici funzionano meglio per il trattamento dell’acne e perché. Questo è importante per due ragioni fondamentali. L’acne colpisce quasi tutti ad un certo punto della vita: è, infatti, l’ottava malattia più comune per tutti gli esseri umani, colpendo oltre l’85% degli adolescenti e dei giovani adulti. E in secondo luogo, poiché gli antibiotici sono stati a lungo un importante trattamento per l’acne, i dermatologi scrivono più prescrizioni di antibiotici rispetto a qualsiasi altra specialità medica.
Secondo l’American Academy of Dermatology (AAD), l’acne è la condizione della pelle più comune negli Stati Uniti, dove ci sono più di 3 milioni di nuovi casi all’anno. Gli effetti della condizione deturpante possono estendersi ben oltre la pelle: i pazienti spesso manifestano sintomi di salute mentale, tra cui depressione e bassa autostima. I dermatologi prescrivono comunemente antibiotici topici e orali per il trattamento dell’acne perché possiedono proprietà antimicrobiche e antinfiammatorie. Tuttavia, questo può danneggiare il microbioma e l’uso eccessivo di questi antibiotici può portare alla resistenza antimicrobica.
Poiché così tanti dermatologi si affidano agli antibiotici per il trattamento dell’acne, l’AAD sottolinea l’importanza della gestione degli antibiotici, il che significa utilizzare la giusta dose dell’antibiotico giusto per il giusto periodo di tempo per ridurre il rischio di resistenza agli antibiotici. L’uso di antibiotici ad ampio spettro per il trattamento dell’acne per periodi prolungati non solo determina una resistenza agli antibiotici a tassi preoccupanti, ma può anche avere un impatto negativo significativo sulla pelle e sul microbioma gastrointestinale, portando a disbiosi (uno squilibrio tra le specie microbiche) e aumento del rischio di problemi di salute cronici.
Il problema con l’utilizzo di antibiotici ad ampio spettro per il trattamento dell’acne
Gli antibiotici ad ampio spettro non distinguono tra batteri buoni e cattivi, quindi cercano di inibirli tutti. Al contrario, gli antibiotici a spettro ristretto prendono di mira agenti patogeni specifici, dando ai batteri benefici la possibilità di sopravvivere. “Quando i medici prescrivono antibiotici ad ampio spettro, ciò non danneggia solo l’agente patogeno, ma anche i batteri buoni”, ha affermato Ivan Lomakin, Ph.D., ricercatore associato in dermatologia e primo autore dello studio. “I dati mostrano che se si utilizzano antibiotici ad ampio spettro anche per brevi periodi di tempo, possono essere necessari fino a due anni per il ripristino del microbioma gastrointestinale“.
Circa tre quarti delle prescrizioni dei dermatologi riguardano antibiotici della classe delle tetracicline. Un nuovo studio della Yale ha esaminato la sareciclina, un derivato della tetraciclina di terza generazione con un’attività a spettro ristretto, che prende di mira il Cutibacterium acnes, il batterio che la maggior parte dei medici ritiene sia alla base dell’acne e promuova l’infiammazione della pelle.
Lo studio, condotto da Christopher Bunick, MD, Ph.D., Professore associato di dermatologia e ricercatore principale, ha cercato di scoprire in che modo questo antibiotico con una forte specificità per un batterio e una bassa propensione allo sviluppo di resistenza agli antibiotici funziona in modo diverso dall’ampio spettro antibiotici della stessa classe delle tetracicline.
Visualizzando il ribosoma di C. acnes, un meccanismo di sintesi proteica presa di mira dalla maggior parte degli antibiotici e rivelando come l’antibiotico interagisce con esso, il team sperava di aumentare la comprensione dei dermatologi sugli antibiotici a spettro ristretto e su come possono migliorare la pratica della gestione degli antibiotici durante il trattamento dell’acne, che è spesso un processo a lungo termine.
Il team ha pubblicato i suoi risultati su Nucleic Acids Research il 2 marzo.
“Questo è un enorme passo nella giusta direzione verso lo sviluppo di antibiotici specifici per il patogeno”, afferma Bunick. “Se riusciamo a comprendere la bassa propensione della sareciclina alla resistenza agli antibiotici in C. acnes, ciò consente lo sviluppo futuro di antibiotici o altri medicinali ancora più mirati e più sicuri con un rischio minimo di resistenza”.
Sareciclina prende di mira i batteri che causano l’acne
Come dermatologo clinico, Bunick tratta molti casi di acne. Per diversi anni, il suo laboratorio si è concentrato sulla condizione con la missione di comprendere i meccanismi dei farmaci dermatologici a una risoluzione atomica. Gli antibiotici più ampiamente prescritti per l’acne sono stati a lungo le tetracicline di seconda generazione ad ampio spettro come la Minociclina o la Doxiciclina.
Ma nel 2018, la FDA ha approvato un nuovo antibiotico chiamato Sareciclina per il trattamento dell’acne vulgaris da moderata a grave. A differenza dei suoi predecessori, questo nuovo farmaco ha specificità per C. acnes e altri batteri Gram-positivi clinicamente rilevanti. “Ho pensato che fosse una meravigliosa opportunità capire il suo meccanismo d’azione e come è diverso da Doxiciclina e Minociclina”, dice Bunick. “È molto importante per la cura del paziente che i medici che prescrivono questi farmaci conoscano i loro dettagli meccanicistici”.
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I medici usano le tetracicline dalla fine degli anni ’50, ma non hanno compreso il meccanismo alla base del modo in cui agiscono contro il loro agente patogeno bersaglio. “Milioni di persone in tutto il mondo sono state curate per l’acne con le tetracicline nonostante non si sapesse come funzionano rispetto al loro preciso obiettivo clinico”, afferma Bunick. “Vogliamo che il nostro lavoro enfatizzi che capire come funziona un farmaco contro un bersaglio clinico è essenziale”.
Nel 2020, il team di Bunick ha pubblicato uno studio sull’interazione della Sareciclina con Thermus thermophilus, un organismo modello comunemente usato per lo studio dei ribosomi. “Questo ha fornito una prima visione di come l’antibiotico ha funzionato in modo diverso“, dice. Tuttavia, la Sareciclina prende di mira preferenzialmente i batteri Gram-positivi e T. thermophilus è un organismo Gram-negativo. Quindi il team ha cercato di scoprire come il farmaco interagisce con il vero batterio patogeno.
Il modello rivela indizi sul meccanismo della Sareciclina
C. acnes, tuttavia, è un organismo molto più difficile con cui lavorare. L’organismo prospera nei follicoli piliferi della nostra pelle, un ambiente oleoso e anaerobico, e muore se esposto all’ossigeno. Quindi, il team ha dovuto sviluppare una speciale camera anaerobica per far crescere le cellule di C. acnes. “È un processo laborioso. C. acnes cresce lentamente ed è difficile lavorarci”, afferma Bunick. “Ecco perché pochi laboratori in tutto il paese studiano questo organismo e, merito del dottor Lomakin, ci siamo riusciti”.
Quindi, il team ha purificato i ribosomi delle cellule e li ha incubati con l’antibiotico. I ricercatori hanno utilizzato la microscopia elettronica criogenica (cryo-EM), che espone un campione congelato agli elettroni e lo visualizza ad altissima risoluzione, per generare un modello atomico a 360 gradi del legame della sareciclina con il ribosoma di C. acnes. Bunick ritiene che questa sia la prima struttura cryo-EM ad alta risoluzione pubblicata da un laboratorio di dermatologi certificati.
Il loro modello ha rivelato una scoperta sorprendente. A differenza di altri antibiotici, la Sareciclina è legata non a uno, ma a due siti attivi sul ribosoma.
Lo zinco è utile per il trattamento dell’acne?
Queste scoperte sono rivoluzionarie per due motivi. In primo luogo, questo è il primo gruppo a visualizzare la struttura del ribosoma stesso di C. acnes e a fare diverse osservazioni intriganti. I ricercatori hanno scoperto che i ribosomi hanno proteine con isoforme prive di zinco e legate allo zinco. Alcune ricerche dermatologiche suggeriscono che l’integrazione di zinco potrebbe aiutare a curare l’acne vulgaris e aiutare i trattamenti antibiotici a funzionare meglio. Questo lavoro sostiene ulteriormente che l’integrazione di zinco può essere utile nel trattamento dell’acne.
In secondo luogo, il modello spiega perché è meno probabile che l’uso di Sareciclina porti a mutazioni resistenti agli antibiotici. “La probabilità di avere una mutazione in un sito ribosomiale è alta, ma la probabilità di avere mutazioni in due siti contemporaneamente è molto più bassa“, afferma Lomakin.
Il suo team spera che il suo lavoro migliorerà la conoscenza dei medici dei meccanismi alla base dei farmaci comunemente usati e fornirà approfondimenti per lo sviluppo preclinico e clinico di farmaci sicuri ed efficaci.
Fonte:Nucleic Acids Research
