Glioblastoma-immagine: Abstract visivo. Crediti: RSC Medicinal Chemistry (2026).
Il cancro rimane una delle malattie più letali al mondo. A livello globale, ogni anno vengono segnalati oltre 300.000 nuovi casi di tumore al cervello, di cui oltre 250.000 causati dal glioblastoma, una forma aggressiva di tumore cerebrale. L’attuale trattamento standard prevede l’uso di Temozolomide (TMZ), un farmaco chemioterapico. Tuttavia, il tumore può essere difficile da controllare perché le cellule cancerose si evolvono per eludere gli effetti di tali trattamenti. Pertanto, trovare nuovi modi per colpire queste cellule è un’area importante della ricerca sul cancro.
Una ricerca condotta dall’Indian Institute of Technology Gandhinagar (IITGN) esplora una possibile strategia per contrastare il glioblastoma farmaco-resistente. Lo studio individua due candidati promettenti in grado di colpire la tirosina treonina chinasi (la proteina TTK o Mps1), fondamentale per la divisione cellulare. Alti livelli di questa proteina sono stati associati alla progressione del glioblastoma.
I risultati sono stati pubblicati sul Journal of Biological Chemistry e su RSC Medicinal Chemistry.
Bloccare l’ispettore del controllo qualità
Le cellule biologiche possiedono sistemi strettamente regolati per la distribuzione del materiale genetico. TTK contribuisce a gestire uno di questi punti di controllo, assicurando che i cromosomi vengano gestiti correttamente durante la divisione cellulare. Quando rileva un errore durante la divisione cellulare, TTK attiva un allarme di sicurezza che interrompe il processo per consentire la riparazione. Una volta che tutto è a posto, TTK dà il via libera e la cellula si divide con successo.
Poiché le cellule tumorali si dividono a una velocità molto maggiore rispetto alle cellule normali, dipendono fortemente dalla TTK per sopravvivere ai loro cicli di divisione caotici. I ricercatori si sono chiesti se l’interruzione di questo checkpoint potesse rendere più difficile per le cellule del glioblastoma gestire il danno al loro DNA, riducendone la vitalità e aumentandone la sensibilità a trattamenti come la radioterapia.
Gaurav Rai ha dichiarato: “Studi precedenti hanno collegato il coinvolgimento di TTK alla resistenza al TMZ, un farmaco chemioterapico di uso comune. Volevamo esplorare se la modifica di un candidato emerso da uno dei nostri studi precedenti, J54 (un inibitore selettivo di TTK), potesse aiutarci a colpire TTK in modo più efficace e a orientare ulteriori ricerche su come affrontare il glioblastoma farmaco-resistente“. Il primo autore di questo studio, Rai, è un dottorando presso il Dipartimento di Chimica dell’IITGN e beneficiario della borsa di ricerca del Primo Ministro.
Esperimenti di laboratorio hanno rivelato che SPK17 (citato nell’articolo come G17) si è distinto tra gli oltre 10 composti sviluppati dai ricercatori in una parte dello studio. Rispetto al TMZ, la concentrazione di SPK17 associata a una riduzione del 50% della vitalità delle cellule di glioblastoma (IC50) era circa 176 volte inferiore per le cellule LN229 e 85 volte inferiore per le cellule U87MG, due linee cellulari di glioblastoma umano.
Ancora più interessante è stato il fatto che SPK17 ha prodotto un segnale di morte cellulare circa otto volte superiore quando testato a 10 micromoli, rispetto a 200 micromoli di TMZ nel caso di cellule di glioblastoma che erano diventate resistenti al TMZ in condizioni sperimentali (cellule LN229-TMZ-R).
SPK17b (indicato nell’articolo come G17b) è risultato il più rilevante tra i cinque composti analizzati nell’altra parte dello studio. Rispetto a TMZ, l’IC50 per SPK17b è risultato circa 81 volte inferiore per le cellule LN229 e 59 volte inferiore per le cellule U87MG. Inoltre, la concentrazione di SPK17b necessaria per indurre la morte cellulare nelle cellule LN229-TMZ-R è risultata sostanzialmente inferiore a 10 micromoli, rispetto a 200 micromoli di TMZ.
In altre parole, per uccidere il 50% delle cellule tumorali cerebrali erano necessarie quantità inferiori di SPK17 e SPK17b rispetto al farmaco chemioterapico convenzionale, il che suggerisce una promettente pista di ricerca.
La seconda autrice dell’altro studio, Deepika, ha aggiunto: “Abbiamo anche notato che SPK17b sembrava fare di più che rallentare la crescita delle cellule del glioblastoma. Le cellule trattate mostravano una ridotta capacità di metastatizzare o diffondersi, una delle caratteristiche distintive del cancro”. Deepika è anche una dottoranda presso il Dipartimento di Chimica dell’IITGN. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che i due composti potrebbero interferire con diversi processi che aiutano le cellule tumorali a sopravvivere e moltiplicarsi.
Illustrando il meccanismo coinvolto, Rai ha spiegato: “Entrambi i composti agiscono sulla stessa proteina, la TTK, ma i due studi hanno analizzato conseguenze diverse del suo blocco. SPK17 elimina una pausa intrinseca che normalmente dà alla cellula in divisione il tempo di riparare il DNA danneggiato. La cellula viene spinta attraverso la divisione con il danno non riparato, e questo si accumula fino alla morte della cellula“.
“La proteina SPK17b, invece, provoca un accumulo di specie reattive dell’ossigeno, sottoprodotti tossici del metabolismo cellulare, fino a quando le difese della cellula non vengono sopraffatte e questa si autodistrugge, rendendo inoltre le cellule sopravvissute meno capaci di muoversi e invadere i tessuti circostanti“.
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La strada che ci attende
La scoperta di nuovi farmaci dovrebbe essere vista come un percorso con diverse tappe fondamentali. Un composto deve innanzitutto dimostrare di essere in grado di agire sul bersaglio biologico prescelto. Il passo successivo consiste nello stabilire se il candidato farmaco è efficace in sistemi biologici progressivamente più complessi e se i suoi benefici superano i rischi.
Secondo la Prof.ssa Sivapriya Kirubakaran, “Quando si lavora su una malattia aggressiva come il glioblastoma, si è consapevoli dell’urgente necessità di opzioni terapeutiche migliori. Risultati come quelli del nostro studio possono aiutarci a porci le domande giuste per migliorare la comprensione di malattie complesse. I nostri due composti ci offrono una strategia terapeutica basata sul meccanismo d’azione per studiare come colpire le cellule tumorali resistenti ai farmaci. Sono in corso ulteriori studi per valutare l’efficacia delle molecole su modelli animali.“
Kirubakaran è titolare della cattedra Kankuben Bakshirambhai Gelot presso il Dipartimento di Chimica dell’IITGN e dirige il laboratorio di Biologia Chimica del Cancro presso lo stesso Istituto.
Fonte: Medical