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Bassi livelli di vitamina B12 sono stati collegati alle malattie cardiovascolari, spingendo i ricercatori a esaminare come la carenza influisca sui vasi sanguigni, cosa rivelino gli studi clinici sull’integrazione e quali pazienti potrebbero trarne maggior beneficio.
Bassi livelli di vitamina B12 sono associati a malattie cardiovascolari, ma l’integrazione non ha sempre prevenuto eventi cardiovascolari maggiori, secondo una recente revisione narrativa pubblicata sul Nutrition Journal. Le prove più solide di un possibile beneficio clinico riguardano la terapia combinata con vitamine del gruppo B per la prevenzione dell’ictus, in particolare nelle popolazioni in cui non è obbligatoria la fortificazione con acido folico.
La revisione si basa su studi di laboratorio, ampi studi sulla popolazione e studi clinici per valutare il ruolo della vitamina B12 nella salute cardiovascolare e se gli integratori di B12 abbiano un’attività cardioprotettiva.
La vitamina B12 si ottiene naturalmente solo da alimenti di origine animale come carne, pesce, uova e latticini. Il suo assorbimento avviene in più fasi.
Innanzitutto, l’acido gastrico e gli enzimi digestivi rilasciano la vitamina dal cibo. Una proteina chiamata fattore intrinseco (IF) si lega alla vitamina B12 e la trasporta nell’ileo per essere assorbita. Nel sangue, solo il 20-25% circa si trova nella forma “attiva” e utilizzabile, chiamata olotranscobalamina.
La vitamina B12 è fondamentale per l’attività di due importanti enzimi. Uno converte l’aminoacido omocisteina in un altro aminoacido, la metionina, che supporta la metilazione del DNA e svolge un ruolo centrale nella regolazione genica. L’altro aiuta a scomporre alcuni grassi e aminoacidi.
In caso di carenza di vitamina B12, si verifica un accumulo di omocisteina e acido metilmalonico ( MMA ).
Potenziali effetti cardiovascolari della carenza di vitamina B12
Gli autori descrivono diversi meccanismi attraverso i quali la carenza di vitamina B12 potrebbe avere un impatto negativo sulla salute cardiovascolare. Tra questi figurano lo stress ossidativo, la disfunzione endoteliale, l’iperomocisteinemia e i processi di metilazione difettosi, tutti fattori collegati all’aterosclerosi e al danno vascolare.
Livelli elevati di omocisteina (iperomocisteinemia) sono associati a disfunzione endoteliale e possono contribuire al danno vascolare e alla formazione di placche. Studi su animali hanno dimostrato un aumento dell’accumulo di placche in presenza di livelli elevati di omocisteina. Nelle donne in postmenopausa, l’iperomocisteinemia è stata associata a una compromissione della funzione endoteliale, che si riflette in una minore dilatazione flusso-mediata ( FMD ), una misura di quanto bene un’arteria si espande in risposta a un aumento del flusso sanguigno.
Un processo correlato è la trappola del metil-folato. In assenza di vitamina B12, la metionina sintasi non può utilizzare il 5-metil-folato, quindi il folato rimane intrappolato in una forma che non può facilmente supportare altre reazioni dipendenti dal folato. Ciò compromette la sintesi del DNA e la replicazione cellulare, mentre la ridotta disponibilità di S-adenosilmetionina ( SAM ), il principale donatore di metile dell’organismo, può alterare la metilazione e la regolazione genica nei vasi sanguigni.
Il significato clinico di questi presunti effetti vascolari rimane incerto. Un altro potenziale meccanismo coinvolge la disregolazione endoteliale tramite una ridotta sensibilità all’ossido nitrico.
Inoltre, bassi livelli di vitamina B12 sono associati a segni di instabilità elettrica del cuore, inclusi marcatori elettrocardiografici di predisposizione alle aritmie. Questi risultati non dimostrano che le aritmie cliniche siano più comuni nelle persone con basse concentrazioni di B12.
Un caso clinico riguardante un bambino con carenza di cobalamina C ha descritto anche una grave disfunzione miocardica. La patologia ereditaria differisce sostanzialmente dalla carenza alimentare di vitamina B12, il che limita la rilevanza di questo riscontro per la maggior parte dei pazienti.
Prove attuali
Precedenti studi osservazionali hanno riportato associazioni tra bassi livelli di vitamina B12 e ictus, insufficienza cardiaca, marcatori di suscettibilità alle aritmie, aterosclerosi e morte. In un’analisi su pazienti con insufficienza cardiaca, alti livelli di MMA hanno predetto una maggiore mortalità per tutte le cause.
Gli studi randomizzati hanno prodotto risultati meno convincenti. Ad esempio, NORVIT e HOPE-2 hanno testato combinazioni di acido folico, vitamina B12 e, in alcuni gruppi di trattamento, vitamina B6, riscontrando livelli di omocisteina significativamente più bassi (circa il 27% di riduzione) nel gruppo NORVIT. Tuttavia, questi interventi non hanno ridotto in modo consistente l’incidenza di infarti, decessi cardiovascolari o eventi vascolari totali. HOPE-2 ha riportato un minor numero di ictus tra i partecipanti che ricevevano una terapia combinata con vitamine del gruppo B. Anche NORVIT ha suggerito possibili effetti collaterali con la combinazione delle tre vitamine.
Considerando i risultati aggregati degli studi, i regimi di vitamine del gruppo B volti a ridurre i livelli di omocisteina sono stati associati a una riduzione relativa di circa il 10% dell’incidenza di ictus. La maggior parte degli studi ha testato combinazioni di vitamine, pertanto l’effetto non può essere attribuito esclusivamente alla vitamina B12. Il beneficio maggiore è stato riscontrato nelle regioni prive di fortificazione con acido folico, con una riduzione relativa dell’incidenza di ictus del 30-35% in un’analisi di sottogruppo, e nelle persone con bassi livelli di folati all’inizio dello studio.
Gli autori ipotizzano che l‘ictus possa rispondere meglio alla riduzione dell’omocisteina perché i piccoli vasi cerebrali dipendono fortemente da un endotelio sano e da un buon equilibrio di ossido nitrico. Gli attacchi di cuore, al contrario, si verificano spesso quando le placche coronariche si rompono e innescano la formazione di coaguli di sangue, processi che la riduzione dell’omocisteina non ha dimostrato di prevenire.
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Gruppi ad alto rischio
Gli anziani sono maggiormente a rischio di carenza di vitamina B12 a causa della ridotta acidità gastrica e del conseguente minore assorbimento. Gli studi sulla supplementazione di vitamina B12 non hanno evidenziato chiari benefici a livello cardiovascolare.
Livelli molto elevati di vitamina B12 sono anche collegati a una maggiore mortalità, probabilmente perché sono indicatori di patologie sottostanti (come disturbi epatici o ematici) piuttosto che essere dannosi di per sé.
I vegetariani e i vegani sono ad alto rischio di carenza di vitamina B12 e di livelli elevati di omocisteina, condizioni che possono essere corrette con l’integrazione.
Dopo un intervento di chirurgia bariatrica, i pazienti presentano un ridotto assorbimento di vitamina B12. Le riserve epatiche possono ritardare la diagnosi di carenza per anni, pertanto è necessario un monitoraggio a lungo termine. Le linee guida del NICE del Regno Unito raccomandano di prendere in considerazione le iniezioni per la carenza causata da alcune forme di malassorbimento post-operatorio. Se si opta per il trattamento orale, la dose raccomandata è di almeno 1 mg al giorno.
I pazienti affetti da malattia renale cronica in dialisi presentano spesso livelli elevati di omocisteina, che possono essere ridotti con l’integrazione di vitamina B12 e acido folico. Gli studi non hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari. Il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 e il trattamento della carenza accertata rimangono appropriati, anche quando l’anemia è attribuibile a bassi livelli di vitamina B12.
In gravidanza, bassi livelli di vitamina B12 sono associati a preeclampsia, diabete gestazionale, basso peso alla nascita e possibili problemi metabolici nei bambini in età successiva. Si raccomanda un apporto adeguato. L’integrazione materna può migliorare lo stato nutrizionale relativo alla vitamina B12, ma le prove a sostegno di un miglior neurosviluppo infantile rimangono limitate e incoerenti.
Test e trattamento
Attualmente non esistono raccomandazioni per lo screening di routine della vitamina a livello di popolazione per la prevenzione cardiovascolare; i test sono indirizzati alle popolazioni a rischio e alle persone che presentano sintomi di carenza.
Livelli normali di vitamina B12 nel sangue non sempre indicano una sufficiente disponibilità di questa vitamina, poiché la vitamina B12 totale comprende forme che le cellule non sono in grado di utilizzare facilmente. In presenza di livelli bassi o al limite (circa 150-300 pg/mL), si ricorre spesso a ulteriori valutazioni dell’acido metilmalonico (MMA) o dell’olotranscobalamina per confermare una carenza funzionale. Poiché anche i livelli di omocisteina aumentano in caso di carenza di folati o vitamina B6, un MMA elevato rappresenta un segno più specifico di carenza di vitamina B12. Anche la disfunzione renale può aumentare l’MMA, pertanto il risultato deve essere interpretato tenendo conto dei riscontri clinici e della funzionalità renale.
Per quanto riguarda il trattamento, una meta-analisi di rete ha rilevato che la somministrazione orale, intramuscolare e sublinguale di vitamina B12 ha tutte aumentato le concentrazioni di B12, senza differenze statisticamente significative tra le vie di somministrazione. Lo studio non ha inoltre riscontrato differenze significative nei livelli di omocisteina tra le diverse vie di somministrazione. Dosi orali da 1.000 a 2.000 µg al giorno rappresentano una prima scelta ragionevole per le carenze legate alla dieta o all’età. La somministrazione intramuscolare è raccomandata per l’anemia perniciosa e alcune cause di malassorbimento irreversibile; il trattamento orale ad alte dosi può essere appropriato per alcuni altri pazienti, a seconda della causa della carenza e della risposta al trattamento.
Gli integratori sono generalmente sicuri, ma sono necessarie prove più solide a supporto dell’integrazione di vitamina B12 ad alto dosaggio come misura cardioprotettiva.
Fattori legati allo stile di vita
Tra i fattori che riducono i livelli di vitamina B12 si annoverano l’abuso di alcol, il fumo, l’infezione da Helicobacter pylori e l’uso prolungato di farmaci antiacidi (inibitori della pompa protonica) e metformina. Le misure per migliorare i livelli di vitamina B12 includono la gestione dei fattori di rischio modificabili e il monitoraggio delle persone che assumono farmaci associati a carenza. Anche una dieta equilibrata con un adeguato apporto di vitamina B6 e folati, l’esercizio fisico e il controllo del peso contribuiscono alla salute cardiovascolare.
Il potenziale valore dell’arricchimento degli alimenti con vitamina B12 rimane oggetto di dibattito e l’implementazione è generalmente limitata e volontaria.
Genetica
Le persone portatrici della variante genetica MTHFR C677T possono presentare livelli più elevati di omocisteina, soprattutto in caso di carenza di folati. Anche il gene TCN2 influenza il trasporto della vitamina B12.
Le attuali linee guida sconsigliano i test genetici di routine per la prevenzione cardiovascolare, poiché non è stato dimostrato che il trattamento guidato dal genotipo migliori gli esiti. Gli autori auspicano ulteriori ricerche per determinare i livelli ottimali di vitamina B12, dato che sia livelli bassi che livelli molto alti sono associati a una maggiore mortalità.
Conclusione
Bassi livelli di vitamina B12 sono associati a un maggior rischio cardiovascolare, ma gli integratori di B12 non hanno dimostrato di prevenire in modo affidabile le malattie cardiache negli studi clinici. Il trattamento della carenza di B12 ha effetti benefici ematologici e neurologici accertati, mentre il segnale più chiaro per la prevenzione dell’ictus proviene dalla terapia combinata con vitamine del gruppo B in popolazioni selezionate. Questi studi non dimostrano una protezione cardiovascolare derivante dalla sola B12.
L’olotranscobalamina e l’MMA possono migliorare l’individuazione della carenza funzionale di vitamina B12 quando i risultati della vitamina B12 sierica totale non sono conclusivi, ma il loro valore predittivo per gli eventi cardiaci non è chiaro. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi su biomarcatori avanzati e su approcci di precisione che combinino esami del sangue, stato nutrizionale e, possibilmente, fattori genetici.
Riguardo alla terapia combinata con vitamine del gruppo B, gli autori scrivono:
“ La sua maggiore utilità risiede nella correzione delle carenze e nella riduzione del rischio di ictus nelle popolazioni nutrizionalmente vulnerabili o in quelle con patologie cerebrovascolari conclamate. Nelle popolazioni ben nutrite e con un’alimentazione fortificata con acido folico, il beneficio cardiovascolare aggiuntivo è trascurabile”.