Glioma diffuso della linea mediana-immagine: progettazione di un recettore synNotch che riconosce l’antigene specifico del cervello espresso sulle cellule del SNC (ad esempio, neuroni e astrociti) e induce l’espressione di un CAR per colpire DMG. Fonte: Science Translational Medicine
Gli scienziati dell’UC San Francisco hanno creato cellule CAR-T che rimangono inattive fino a raggiungere il cervello, dove si attivano e distruggono le cellule tumorali. Nei topi, queste cellule CAR-T sono state in grado di eliminare il glioma diffuso della linea mediana (DMG), una forma letale di tumore cerebrale infantile che si infiltra nei tessuti sani. Le cellule si sono dimostrate anche resistenti. Quando gli scienziati hanno introdotto un’altra ondata di tumore diverse settimane dopo, le cellule erano ancora in grado di combattere.
DMG è estremamente difficile da trattare perché si infiltra nel tronco encefalico, che controlla funzioni vitali come la respirazione, il battito cardiaco e la deglutizione. I bambini affetti da questa patologia muoiono quasi sempre entro un anno dalla diagnosi.
La nuova terapia, tuttavia, ha il potenziale per avere successo laddove la terapia standard con cellule CAR-T ha fallito. Gli scienziati non ne conoscono ancora il motivo, ma sospettano che concentrare le cellule CAR-T sul cervello le abbia in qualche modo rese più efficaci.
Grazie agli ottimi risultati ottenuti in laboratorio, il team sta ora preparando la terapia, denominata B-SYNC CAR-T, per le sperimentazioni cliniche presso l’UCSF Health, che potrebbero iniziare già nell’aprile del 2027.
“È stata una vera sfida riuscire a creare cellule CAR-T in grado di superare il danno al DNA senza causare effetti collaterali inaccettabili”, ha affermato Hideho Okada, MD, Ph.D., Professore di neurochirurgia presso l’UCSF e coautore corrispondente dell’articolo , pubblicato su Science Translational Medicine il 28 ottobre.
“Limitando l’espressione di CAR di B-SYNC al momento e al luogo in cui è necessaria, ovvero nel cervello, abbiamo osservato in laboratorio una soppressione totale e costante dei tumori DMG“.
Una CAR T migliore per il DMG
B-SYNC è l’ultima evoluzione di un approccio basato sulle cellule CAR-T sviluppato da Okada e dal suo collega Wendell Lim, Ph.D., Professore di farmacologia cellulare e molecolare presso l’UCSF.
Le terapie con cellule CAR-T sono costituite da cellule T immunitarie modificate geneticamente per possedere recettori, o CAR, in grado di riconoscere le proteine presenti sulle cellule tumorali e di indurre le cellule T ad attaccarle. Finora, tuttavia, non sono riuscite a sconfiggere il tumore al cervello.
Nel 2021, Okada e Lim hanno annunciato risultati di laboratorio promettenti per E-SYNC, una terapia con cellule CAR-T da loro sviluppata per un diverso tipo di tumore cerebrale chiamato glioblastoma. E-SYNC utilizza un sensore cellulare chiamato synNotch per rilevare EGFRvIII, una proteina mutante presente in alcuni glioblastomi. Il synNotch stimola la produzione di un CAR che ha come bersaglio EphA2 e IL13Rα2, proteine che si trovano in molte cellule tumorali. L’approccio in due fasi si è dimostrato migliore rispetto alla terapia CAR T in una sola fase.
Ma solo circa il 20% dei pazienti presenta tumori con EGFRvIII. E anche in questi pazienti, i tumori possono perdere l’EGFRvIII poiché E-SYNC elimina le cellule che lo possiedono. Pertanto, i ricercatori hanno cercato un segnale più stabile che funzionasse in un maggior numero di pazienti.
Il team ha scelto la Brevican, una proteina presente in tutto il cervello. Hanno modificato geneticamente synNotch per attivare il CAR solo in risposta alla Brevican. Queste cellule CAR-T “B-SYNC” hanno quindi vagato per il cervello alla ricerca di cellule che esprimevano EphA2 o IL13Rα2, anche in assenza di EGFRvIII.
L’approccio, ideato per il glioblastoma, sembrava adatto anche al DMG, poiché i due tumori cerebrali condividevano EphA2 e IL13Rα2 su molte delle loro cellule tumorali. Il ricercatore post-dottorato Senthilnath Lakshmanachetty, Ph.D., del laboratorio di Okada, ha messo alla prova l’idea.
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B-SYNC elimina i DMG e persiste
Lakshmanachetty ha somministrato cellule CAR-T B-SYNC per via endovenosa (IV) a topi a cui erano state impiantate cellule DMG umane. Alcune delle cellule B-SYNC hanno attraversato la barriera emato-encefalica, raggiungendo il cervello, dove hanno prodotto il recettore CAR e attaccato il tumore.
L’esperimento ha dimostrato che l’attività terapeutica era limitata al cervello. Le cellule B-SYNC trovate al di fuori del cervello, compresi il sangue e la milza, non esprimevano il CAR, “Proprio come lo avevamo progettato”, ha affermato Lakshmanachetty.
Il team ha quindi provato a iniettare B-SYNC direttamente nel cervello tramite iniezione intracerebroventricolare (ICV). Il trattamento ha eliminato i tumori in tutti i topi testati in due modelli umani di DMG, mentre le cellule CAR-T convenzionali non sono riuscite a controllare il cancro.
I ricercatori hanno infine verificato se B-SYNC potesse fornire una protezione duratura contro il cancro. Quasi sette settimane dopo, il team ha somministrato ai topi già trattati una seconda dose di cellule DMG. Tutti i topi che avevano ricevuto B-SYNC hanno rigettato i nuovi tumori.
Gli scienziati hanno affermato che controllare il punto in cui le cellule T B-SYNC si attivano potrebbe impedire loro di “esaurirsi” prima di raggiungere il tumore. Ciò potrebbe spiegare il fallimento di altre terapie con cellule CAR-T.
“Non ci aspettavamo necessariamente che le cellule CAR-T B-SYNC persistessero“, ha affermato Lakshmanachetty. “Ma continuano a pattugliare la zona alla ricerca di cellule tumorali anche a distanza di oltre 70 giorni e sono ancora perfettamente funzionanti.”
Pronto all’impatto
In collaborazione con gli oncologi dell’UCSF, Okada, Lim e Lakshmanachetty si stanno preparando per le sperimentazioni cliniche in cui le cellule T di ciascun paziente vengono trasformate nella terapia con cellule CAR-T B-SYNC. Si tratta di tempi rapidissimi per un progresso di laboratorio così recente.
La prima sperimentazione, che sarà condotta dalla Dr.ssa Marie Jaeger-Krause e dalla Dr.ssa Sabine Mueller dell’UCSF, testerà la somministrazione intracerebroventricolare (ICV) e endovenosa (IV) della terapia in diverse combinazioni. Per la somministrazione ICV, verrà impiantato uno shunt per collegare i ventricoli cerebrali a un serbatoio posizionato sul cuoio capelluto, consentendo cicli multipli di terapia.
“Il glioma diffuso della linea mediana è una diagnosi straziante per i pazienti e le loro famiglie”, ha affermato Mueller, direttore dell’UCSF Pediatric Brain Tumor Center, Professore di neurologia, neurochirurgia e pediatria presso l’UCSF e co-fondatore del Pediatric Neuro-Oncology Consortium (PNOC). “Questi dati preclinici sono molto promettenti. I topi affetti da glioma diffuso della linea mediana vengono curati e siamo incredibilmente entusiasti di poter offrire questa terapia ai bambini e ai giovani adulti di cui ci prendiamo cura. Questo è esattamente il tipo di approccio innovativo che meritano“.
Fonte: Science Translational Medicine