Terapia combinata a base di arsenico-immagine Crediti: CC0 Dominio pubblico
Una terapia combinata, che si basa sulla riattivazione di una proteina soppressore tumorale per uccidere le cellule leucemiche e altri tumori del sangue, ha mostrato risultati promettenti in un piccolo studio pilota.
Ricercatori medici dell’Istituto di Ematologia di Shanghai, in Cina, stanno lavorando per ripristinare l’attività della proteina p53, prodotto del gene TP53. Questa proteina è mutata in quasi la metà di tutti i tumori umani e tale ubiquità ha reso da tempo la p53 un bersaglio estremamente interessante per nuove terapie antitumorali.
Presente nell’immaginario collettivo da decenni, la proteina p53 vanta una storia eccezionalmente lunga e ricca di eventi. Sebbene inizialmente fosse stata scoperta nella sua forma mutata, il che portò all’erronea convinzione che si trattasse di un oncogene che promuove il cancro, i ricercatori ne hanno infine scoperto la vera natura protettiva.
Guardiano del genoma
Dopo quella scoperta, gli scienziati iniziarono a chiamarla “la guardiana del genoma” e iniziò la ricerca di un farmaco in grado di riportarla a uno stato sano. Nel 1993, la sua forma non mutata fu nominata Molecola dell’Anno dalla rivista Science, a riconoscimento del suo ruolo vitale come soppressore tumorale naturale.
Nel corso degli anni, gli scienziati hanno sviluppato decine di piccole molecole con l’obiettivo di colpire le mutazioni del gene p53 e ripristinare la loro capacità di sopprimere i tumori. Tuttavia, solo poche hanno portato a reali benefici clinici.
Una nuova ricerca pubblicata su Science Translational Medicine suggerisce che un farmaco a base di arsenico, utilizzato in combinazione con la Decitabina, un farmaco antitumorale già ampiamente impiegato, potrebbe finalmente avere un impatto significativo. La Decitabina promuove la demetilazione del DNA ed è già ampiamente utilizzata contro i tumori del sangue.
Il Dottor Huaxin Song e i suoi colleghi hanno avviato studi di laboratorio e ricerche cliniche per testare questa terapia combinata contro la leucemia mieloide acuta (LMA) aggressiva e le sindromi mielodisplastiche (SMD) caratterizzate da mutazioni della proteina p53. In questi specifici tumori del sangue, le mutazioni del gene p53 causano l’inattivazione della proteina e sono fortemente associate a una progressione aggressiva della malattia.
La combinazione di farmaci a base di arsenico ripristina la proteina mutata
“Il triossido di arsenico potrebbe essere efficace nel ripristinare la funzione delle varianti strutturali mutate del gene p53“, ha scritto Song, autore principale della ricerca, sulla rivista scientifica. Song ha inoltre osservato che “la proteina p53 mutata, recuperata grazie al trattamento con triossido di arsenico, ha rafforzato le risposte all’interferone innescate dalla decitabina, un agente ipometilante del DNA“.
Furono le potenziali e potenti proprietà antitumorali della proteina p53 a ispirare il team di Shanghai a tentare di riportarla in vita. Prima dello studio pilota, i ricercatori hanno testato il triossido di arsenico e la decitabina contro linee cellulari tumorali e modelli murini.
La combinazione di farmaci ha ucciso con successo le cellule tumorali trasformando le mutazioni in soppressori tumorali attivi. Questo, a sua volta, ha migliorato la vulnerabilità della malattia alla decitabina e ha potenziato l’espressione del gene IRF7, che regola finemente le risposte immunitarie dell’organismo all’interferone.
Prima di iniziare la sperimentazione pilota, Song e il team di Shanghai hanno selezionato attentamente i pazienti con specifiche mutazioni del gene p53 che, a loro avviso, avevano le maggiori probabilità di essere invertite dalla terapia combinata. La strategia ha dato i suoi frutti: gli scienziati hanno riportato una remissione molecolare completa in quattro dei cinque pazienti trattati.
Dopo la sperimentazione, i ricercatori hanno raccolto dati su una più ampia varietà di mutazioni del gene p53 per determinare quali di esse abbiano maggiori probabilità di rispondere alla terapia con triossido di arsenico e Decitabina.
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“In 103 pazienti con mutazioni del gene p53, i cui campioni sono stati depositati nel deposito di campioni per leucemia mieloide acuta/sindrome mielodisplastica (LMA/SMD) di Ruijin, sono state identificate 48 diverse mutazioni missenso del gene p53″, ha scritto Song. “Di queste, 21 sono state classificate come idonee al trattamento con triossido di arsenico e decitabina, data la loro capacità di attivare le risposte del gene p53 e dell’interferone in seguito al trattamento combinato”.
In base ai dati raccolti finora, i ricercatori ritengono di aver gettato con successo le basi per una terapia antitumorale mirata, adattata alla presenza di specifiche mutazioni del gene p53.
“Questo studio definisce un regime terapeutico alternativo per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta/sindrome mielodisplastica con mutazione del gene p53″, ha concluso Song, “e fornisce una prova di principio per una terapia mirata al gene p53 che distingue tra le diverse mutazioni di p53”.