Tumori cerebrali-immagine credit public domain.
Quando ai pazienti viene diagnosticato un tumore cerebrale, una delle domande più importanti a cui non si riesce a dare risposta è cosa succede quando il tumore si ripresenta. Tra questi rientrano i gliomi con mutazione IDH, un gruppo di tumori cerebrali che recidivano invariabilmente nonostante i progressi nel trattamento.
Ora, gli scienziati del Jackson Laboratory (JAX), dell’Università di Yale e i loro collaboratori in 10 paesi riferiscono che questi gliomi subiscono cambiamenti genetici unici quando si ripresentano dopo il trattamento.
I risultati, pubblicati su Nature, potrebbero aiutare i ricercatori a capire perché questi tumori diventano resistenti alla terapia e indicare la strada verso approcci terapeutici più mirati in futuro.
I gliomi con mutazione del gene IDH sono caratterizzati da mutazioni in un gene chiamato isocitrato deidrogenasi (IDH). Questi tumori colpiscono principalmente pazienti tra i 30 e i 40 anni, risultando particolarmente aggressivi. Sebbene molti pazienti vivano per anni dopo la diagnosi, questi tumori recidivano quasi sempre e finiscono per smettere di rispondere al trattamento.
Lo studio si è avvalso dei dati del consorzio internazionale GLASS (Glioma Longitudinal Analysis) e ha incluso 183 pazienti i cui tumori sono stati campionati sia prima che dopo la recidiva, consentendo ai ricercatori di confrontare direttamente come i tumori si sono modificati nel tempo. I ricercatori hanno analizzato campioni raccolti durante oltre 500 interventi chirurgici in Nord America, Europa, Asia, Australia e Sud America.
“I gliomi con mutazione IDH sono rari, il che li rende difficili da studiare. Grazie a questa collaborazione internazionale, siamo riusciti a raccogliere un numero sufficiente di campioni per caratterizzare le modalità più comuni con cui ciascun tipo di glioma con mutazione IDH si modifica quando si ripresenta”, ha affermato l’autore dello studio Frederick Varn, Professore assistente al JAX e co-responsabile della ricerca.
Questo set di dati unico ha permesso ai ricercatori di seguire i tumori nel tempo ed esaminare come si modificavano dopo il trattamento e la recidiva. Ad esempio, il farmaco chemioterapico Temozolomide sembrava lasciare impronte genetiche distinte nei tumori recidivanti. Questa scoperta evidenzia come i trattamenti standard possano influenzare le modifiche genetiche che i tumori acquisiscono con la recidiva.
Le differenze più evidenti sono emerse nel modo in cui i tumori si modificavano nel tempo, pur condividendo la stessa mutazione IDH che li caratterizza. Un sottotipo di glioma con mutazione IDH, chiamato oligodendroglioma, tendeva ad acquisire nuove mutazioni nei geni che favoriscono la crescita tumorale. Al contrario, un altro sottotipo, chiamato astrocitoma, era più propenso a subire alterazioni cromosomiche su larga scala, con acquisizione e perdita di ampi tratti di DNA nel corso della malattia.
Oligodendroglioma e astrocitoma sono due tipi di tumore distinti, pur condividendo la mutazione IDH. Questo studio dimostra che le differenze riscontrabili al momento della prima diagnosi possono influenzare l’esito del trattamento.
Alcune delle alterazioni genetiche riscontrate nei tumori recidivanti sembrano essere associate a una prognosi peggiore. Negli astrocitomi, anomalie cromosomiche su larga scala, tra cui la duplicazione di interi set di cromosomi e casi in cui i cromosomi si sono frammentati e riassemblati, sono state correlate a una minore sopravvivenza dopo la recidiva. Negli oligodendrogliomi, alcune delle nuove alterazioni genetiche emerse con la recidiva del tumore, comprese quelle legate alla crescita cellulare incontrollata, sono state anch’esse associate a una prognosi peggiore.
Nel 2024, la FDA ha approvato l’inibitore di IDH Vorasidenib per alcuni pazienti affetti da questi tumori, segnando un importante passo avanti nel settore. Sebbene questo studio si sia concentrato sui cambiamenti che i tumori subiscono dopo la radioterapia e la chemioterapia, i suoi risultati possono essere applicati per personalizzare meglio gli approcci terapeutici in base ai diversi tipi di glioma e alle alterazioni genetiche che è probabile che acquisiscano nel corso del tempo.
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“I nostri risultati e i nostri set di dati forniscono un riferimento che aiuta a comprendere come le terapie attuali e quelle di nuova generazione modifichino il comportamento del tumore. In definitiva, speriamo che questo ci permetta non solo di osservare, ma anche di indirizzare il comportamento del tumore e di rendere così le terapie più efficaci”, ha affermato Roel Verhaak, Ph.D., viceresidente per la ricerca e professore di neurochirurgia presso la Yale School of Medicine.
Lo studio è stato condotto attraverso il consorzio internazionale GLASS e ha coinvolto ricercatori provenienti da istituzioni di Nord America, Europa, Asia e Australia. Il finanziamento è stato fornito dai National Institutes of Health e da ulteriori fonti pubbliche, filantropiche e istituzionali elencate nello studio.