La proteina tau altera i mitocondri invertendo il flusso di elettroni nelle cellule nervose

Tau -studio-immagine credit: Kampus Production from Pexels

na proteina chiamata tau, fortemente implicata nella principale causa di demenza al mondo, ovvero la malattia di Alzheimer e in diverse altre patologie neurodegenerative, potrebbe innescare queste malattie in un modo che differisce notevolmente dal meccanismo patologico solitamente attribuito ad essa.

Le alterazioni molecolari della proteina tau sono sempre più considerate uno dei principali fattori scatenanti della malattia di Alzheimer per diverse ragioni. In primo luogo, la presenza di forme caratteristiche della proteina nel liquido cerebrospinale o nel flusso sanguigno è un forte indicatore dell’imminente comparsa dei sintomi dell’Alzheimer. In secondo luogo, studi di neuroimaging ed esami post mortem indicano la presenza di grovigli neurofibrillari – lunghi filamenti composti principalmente da tau – all’interno delle cellule nervose dei pazienti affetti da Alzheimer. Infine, nella sua forma sana, si ritiene che la proteina tau svolga un ruolo nella stabilizzazione dei cosiddetti microtubuli: strutture scheletriche presenti nelle cellule nervose, fondamentali per il loro corretto funzionamento.

I grovigli neurofibrillari e altri aspetti del comportamento anomalo della proteina tau, in particolare la tendenza ad accumulare modificazioni chimiche che ne alterano la disposizione e la destinazione verso il “lato oscuro”, sono stati osservati nel morbo di Parkinson e nella malattia di Huntington, nonché in altre patologie più rare come la demenza frontotemporale e la paralisi sopranucleare progressiva. I neuroscienziati raggruppano questi disturbi sotto il termine generico di “tauopatie”.

Le tauopatie condividono un’altra patologia comune: il deterioramento delle prestazioni delle minuscole centrali energetiche intracellulari che popolano e producono energia in quasi tutte le cellule del nostro corpo. Queste nanobatterie, chiamate mitocondri, possono essere presenti in decine o decine di migliaia all’interno di una singola cellula, a seconda del suo fabbisogno energetico. Le cellule nervose hanno un fabbisogno di mitocondri particolarmente elevato.

Nessuno era riuscito a individuare la ragione di questa connessione tra le anomalie della proteina tau e le patologie legate al metabolismo energetico, almeno fino ad ora. In uno studio che è stato pubblicato online il 6 agosto su Neuron, gli scienziati di Stanford Medicine hanno dimostrato che le molecole di tau anomale, potenziate da alterazioni enzimatiche acquisite, possono migrare nei mitocondri e ostruire i loro circuiti interni di produzione di energia, innescando un circolo vizioso di eventi patologici all’interno dei mitocondri e delle cellule nervose che li ospitano.

Bingwei Lu, Ph.D., Professore di patologia, è l’autore senior dello studio. La paternità principale è condivisa dai ricercatori di base in scienze biologiche Wen Li, Ph.D., e Suman Rimal, Ph.D.

“Questa è la prima dimostrazione di ciò che la proteina tau fa esattamente all’interno dei mitocondri“, ha affermato Lu. “La nostra scoperta di un meccanismo completamente nuovo alla base delle tauopatie rende queste patologie suscettibili a nuovi interventi terapeutici”.

Storia della Tau

Le molecole di tau trascorrono effettivamente parte del loro tempo a contatto con i microtubuli, a cavallo delle subunità identiche di queste strutture. Pertanto, non a torto, si ritiene che la posizione della tau sui microtubuli contribuisca a impedire che questi si disgreghino.

Ma le molecole di tau trascorrono ancora più tempo staccate dai microtubuli. Durante questo periodo di inattività, una molecola di tau libera diventa particolarmente vulnerabile a interazioni come l’attacco di un “cappuccio” chimico alle sue parti esposte da parte degli enzimi circostanti.

Queste modifiche predispongono le molecole di tau ad aggregarsi tra loro, potenzialmente formando grovigli neurofibrillari. Una singola molecola di tau può acquisire numerose “capsule” chimiche lungo la sua lunghezza, aumentando ulteriormente il suo potenziale di causare danni.

Nella maggior parte dei casi, il gruppo chimico che si lega alla proteina tau è quello che i chimici chiamano gruppo fosfato. (Una singola molecola di tau può ospitare fino a 80 aggiunte di gruppi fosfato, o fosforilazioni). L’iperfosforilazione della proteina tau è una caratteristica comune a tutte le tauopatie.

Il percorso patologico appena scoperto è completamente indipendente sia dalla formazione di grovigli neurofibrillari che dall’instabilità dei microtubuli. Coinvolge invece un’inversione di direzione nella catena di produzione energetica dei mitocondri, con conseguente interruzione della loro funzione primaria: la conversione delle calorie da glucosio o grassi in energia attraverso la cosiddetta catena di trasporto degli elettroni. Questo complesso multicomponente trasferisce gli elettroni, come su un nastro trasportatore, da un componente all’altro, l’ultimo dei quali converte una molecola precursore in ATP, la valuta energetica universale delle nostre cellule. (Analogamente a una minuscola tanica di benzina, l’ATP riversa la sua energia immagazzinata nelle nostre proteine, che svolgono un ruolo fondamentale).

Il nuovo studio dimostra che quando una molecola di tau iperfosforilata interagisce con un componente mitocondriale chiave, blocca il nastro trasportatore, causando un flusso inverso di elettroni.

Questo processo, opportunamente chiamato “trasporto inverso di elettroni”, produce grandi quantità di sostanze chimiche altamente reattive e nocive, con conseguente infiammazione e danni alle proteine. Il che è dannoso per le cellule.

Trasporto inverso degli elettroni

Il trasporto inverso di elettroni è un’area di intenso interesse in biologia negli ultimi tempi. Sebbene sia stato scoperto per la prima volta negli anni ’60, non ci sono ancora prove certe che svolga un ruolo fisiologico costruttivo.

“Nelle cellule sane, il trasporto inverso di elettroni è molto limitato“, ha affermato Lu.

Il nuovo studio dimostra che il trasporto inverso di elettroni si attiva in condizioni di stress. Inizialmente potrebbe svolgere una funzione benefica, ad esempio fornendo un adattamento a breve termine allo stress, ma nulla di simile è stato ancora dimostrato.

Lu e i suoi collaboratori hanno condotto una vasta serie di esperimenti su moscerini della frutta, topi, tessuto cerebrale umano e cellule nervose umane in coltura che, in alcuni casi, contenevano geni mutati per la proteina tau dentici a quelli riscontrati nei pazienti affetti da tauopatia. Hanno inoltre utilizzato cellule nervose generate in laboratorio che presentavano una duplicazione genica ben studiata, in grado di favorire l’insorgenza accelerata della malattia di Alzheimer.

I ricercatori hanno dimostrato che il trasporto inverso di elettroni si verifica sia nei modelli animali di tauopatia, sia nei tessuti cerebrali umani affetti da tauopatia. Le cellule nervose sane, in gran parte risparmiate dalla presenza nefasta della proteina tau iperfosforilata, non mostravano alcun segno di trasporto inverso di elettroni o dei suoi effetti negativi.

In seguito, hanno mostrato come viene attivato il trasporto inverso degli elettroni: le molecole di Tau entrano nei mitocondri, ma solo quando sono fosforilate. Lì, possono legarsi a un componente della catena di trasporto degli elettroni chiamato NDUFS3, deformando la forma di questa proteina. Quando ciò accade, gli elettroni si staccano dal nastro trasportatore e iniziano a fluire all’indietro.

La deplezione genetica o farmacologica della proteina tau ha arrestato questa deformità. Un farmaco sperimentale chiamato CPT ha impedito alla proteina tau iperfosforilata di legarsi a NDUFS3, bloccando il trasporto inverso di elettroni senza compromettere il normale flusso di elettroni.

Gli animali da esperimento geneticamente modificati per produrre poca o nessuna proteina tau non hanno manifestato nessuno dei deficit cognitivi o comportamentali, né alcuna patologia cerebrale, che invece hanno colpito gli animali geneticamente identici ma in grado di produrre la proteina tau, in condizioni di stress.

L’eliminazione del gene della proteina tau, ad esempio, ha protetto i moscerini della frutta dai gravi danni al sistema nervoso, che accorciano la vita e che normalmente derivano da una prolungata esposizione a temperature elevate. (Questi moscerini vivevano anche più a lungo rispetto ai moscerini che producono normalmente la proteina tau.) Il trattamento con CPT dei moscerini che producono normalmente la proteina tau non solo li ha protetti dallo stress termico, ma ne ha anche prolungato la durata della vita.

Con i topi geneticamente modificati per non produrre tau, la situazione era la stessa. Le funzioni cognitive di questi topi venivano protette dal trattamento con CPT dagli effetti dannosi dello stress termico. Il CPT proteggeva anche i topi che producevano normalmente tau e che erano sottoposti a stress termico.

L’iperfosforilazione della proteina tau si è rivelata fondamentale per promuovere il trasporto inverso degli elettroni. Solo le molecole di tau che avevano subito specifici eventi di fosforilazione potevano entrare nei mitocondri, legarsi a NDUFS3 e indurre il trasporto inverso degli elettroni.

Nei topi affetti da tauopatia e con gravi deficit cognitivi, un regime prolungato di CPT ha inibito il trasporto inverso di elettroni nei mitocondri cerebrali. Ciò ha migliorato significativamente le prestazioni dei topi in un’ampia gamma di test comportamentali e ha prevenuto l’infiammazione delle cellule nervose, nonché diversi marcatori caratteristici della neurodegenerazione, come la riduzione dello spessore corticale e del volume cerebrale totale.

Interrompere un circolo vizioso