SLA- immagine: Fonte: Pixabay/CC0 Dominio pubblico
Storicamente, le malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la demenza frontotemporale (DFT), il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer sono state definite in base alla presenza di un fenotipo clinico caratteristico. Tuttavia, sempre più spesso, queste patologie vengono definite in base alla loro biologia sottostante, con il riconoscimento che esistono sia fasi pre-sintomatiche che fasi clinicamente manifeste della malattia. Infatti, si sta diffondendo la consapevolezza che un intervento precoce, anche pre-sintomatico, offra le maggiori prospettive di un effetto terapeutico significativo. Di conseguenza, è in atto un cambiamento epocale: da un paradigma di cura tradizionale alla prevenzione
Da mesi a diversi anni prima della comparsa dei sintomi della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), i livelli di alcune proteine del sangue possono subire variazioni significative. I ricercatori hanno analizzato i dati del lungo studio Pre-symptomatic Familial ALS (Pre-fALS) per identificare le proteine chiave che potrebbero predire l’insorgenza della SLA clinica. Anticipando la comparsa dei sintomi, i ricercatori potrebbero intervenire con terapie preventive prima che si manifesti il danno irreversibile ai motoneuroni caratteristico della SLA.
Sebbene la prevenzione dell’insorgenza di una malattia biologicamente definita possa essere un obiettivo auspicabile, nella SLA e nella FTD gli sforzi emergenti si concentrano attualmente sulla prevenzione della fenoconversione in manifestazioni cliniche. Un ostacolo importante a tali studi di prevenzione è la nostra limitata capacità di prevedere quando è probabile che si verifichi la fenoconversione e in chi.
“Se in passato qualcuno portatore di una variante genetica associata alla SLA mi avesse chiesto quando avrebbe manifestato i sintomi, avrei avuto difficoltà a fornire una stima ragionevole”, ha affermato l’autore senior Michael Benatar, MD, Ph.D., Professore di neurologia e scienze della salute pubblica presso l’Università di Miami. “Questi biomarcatori ci forniscono un’idea molto più precisa della tempistica, permettendoci di stimare il tempo intercorso fino alla comparsa dei sintomi con un margine di errore medio di circa 18 mesi. È un dato su cui possiamo lavorare“.
Una rara finestra temporale prima dei sintomi
Per quasi 20 anni, lo studio Pre-fALS, guidato da Benatar e Joanne Wuu, Sc.M., Prof-ssa associata di neurologia e scienze della salute pubblica presso l’Università di Miami, ha raccolto dati e campioni biologici da persone con un rischio genetico significativamente elevato di SLA, ma che non hanno ancora sviluppato la malattia.
Sebbene questa coorte sia unica, in quanto consente l’esame della SLA presintomatica, studi recenti suggeriscono che i risultati ottenuti con la Pre-fALS siano probabilmente rilevanti per la popolazione più ampia.
Nel 2017, un’analisi condotta su 10 partecipanti al programma Pre-fALS che avevano sviluppato i sintomi ha mostrato che la catena leggera dei neurofilamenti (NfL), una proteina strutturale presente nei neuroni, presentava un picco nel sangue nei mesi precedenti la fenoconversione in SLA.
Con l’aumento del numero di partecipanti allo studio che hanno iniziato a manifestare sintomi o segni della malattia, sono emerse nuove opportunità per la ricerca di altri biomarcatori presintomatici della SLA.
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Un pannello di previsione basato su 19 proteine
Successivamente, i ricercatori hanno applicato un metodo di analisi proteomica ad alto rendimento chiamato Olink a campioni di plasma prelevati da 137 partecipanti allo studio, 33 dei quali avevano manifestato sintomi clinici di SLA o demenza frontotemporale. Dopo aver raccolto dati sui livelli di oltre 5.000 proteine, il team ne ha identificate 92 i cui livelli risultavano alterati prima della comparsa dei sintomi.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Medicine.
Utilizzando tecniche di apprendimento automatico, gli autori hanno testato come varie combinazioni di proteine potessero predire il rischio futuro di fenoconversione. Hanno selezionato un pannello di 19 proteine, tra cui NfL, che massimizzava l’accuratezza predittiva su orizzonti temporali che andavano da sei mesi a cinque anni. I ricercatori hanno dimostrato che, con i dati relativi a queste 19 proteine, i loro modelli predittivi potevano stimare l’insorgenza della malattia in un paziente entro due anni dalla comparsa dei primi segni.
Hanno ottenuto risultati simili anche utilizzando i dati della UK Biobank, che, nonostante alcune limitazioni, è più rappresentativa della popolazione generale rispetto alla coorte Pre-fALS geneticamente predisposta.
La prevenzione si avvicina
“Con la disponibilità di trattamenti preventivi mirati ai geni, è particolarmente urgente disporre di indicatori affidabili basati sui fluidi biologici che segnalino l’insorgenza imminente della malattia in individui portatori di geni di rischio per la SLA”, ha affermato Amy Bany Adams, Ph.D., Direttrice ad interim del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) del NIH.
Tofersen, un farmaco approvato per la SLA sintomatica, è attualmente in fase di valutazione come terapia preventiva nella SLA presintomatica attraverso ATLAS, uno studio clinico progettato da Benatar in collaborazione con Biogen. ATLAS verificherà se iniziare il trattamento poco prima della comparsa dei sintomi possa prevenire o ritardare l’insorgenza della SLA.
“Tutto questo è possibile grazie ai membri della comunità dei portatori sani che credono nella nostra missione di prevenire la SLA e che hanno sostenuto e partecipato alla nostra ricerca. È stato uno dei più grandi privilegi della mia vita poter dare qualcosa in cambio“, ha affermato Benatar.
Fonte: Nature Medicine