Distrofia miotonica-immagine: fibre muscolari scheletriche. Crediti: Berkshire Community College Bioscience Image Library / Pubblico dominio
Per decenni, i ricercatori che studiano la distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) si sono concentrati sulla causa genetica alla base della malattia: una mutazione che produce una forma tossica di RNA, interrompendo la normale elaborazione di migliaia di messaggi genetici all’interno delle cellule. Sebbene gli scienziati sapessero che questa diffusa alterazione contribuisce alla malattia, non era ancora chiaro quali cambiamenti fossero maggiormente responsabili della progressiva debolezza e atrofia muscolare riscontrate nelle persone affette da DM1.
Ora, un nuovo studio pubblicato su Nature Communications suggerisce che uno dei sintomi caratteristici della malattia, ovvero la rigidità muscolare nota come miotonia, potrebbe svolgere un ruolo molto più importante nel causare danni muscolari di quanto si pensasse in precedenza.
“I nostri risultati suggeriscono che la miotonia non è semplicemente un sintomo fastidioso che le persone sperimentano”, ha affermato John Lueck, Ph.D., Professore associato di farmacologia e fisiologia presso l’University of Rochester Medicine e autore senior dello studio. “Sembra amplificare gli effetti dannosi della malattia sui muscoli. Quando abbiamo eliminato la miotonia nel nostro modello murino, non abbiamo solo migliorato il rilassamento muscolare; abbiamo osservato muscoli complessivamente più sani“.
I risultati suggeriscono che le terapie mirate a ridurre la miotonia potrebbero contribuire a preservare la funzione muscolare, integrando al contempo i trattamenti emergenti progettati per affrontare la causa genetica alla base della malattia.
Una malattia causata da RNA tossico
La DM1 è la forma più comune di distrofia muscolare dell’adulto. Questa malattia ereditaria causa debolezza muscolare progressiva, atrofia muscolare, rilassamento lento dopo la contrazione muscolare, anomalie del ritmo cardiaco, cataratta, eccessiva sonnolenza diurna e una serie di altri sintomi.
La malattia inizia con un’espansione anomala di segmenti di DNA ripetuti nel gene DMPK. Invece di produrre una proteina difettosa, questa mutazione crea una molecola di RNA tossica che intrappola le proteine necessarie per elaborare correttamente le istruzioni genetiche. Di conseguenza, centinaia o migliaia di geni vengono “splicing” in modo improprio, producendo versioni anomale di proteine in tutto il corpo. Decenni di ricerca, condotti dal neurologo Charles Thornton, MD, dell’Università di Rochester Medicine e coautore dello studio, hanno contribuito a stabilire come questo RNA tossico interferisca con il normale splicing dell’RNA e causi la malattia.
Uno dei geni più importanti coinvolti esprime un canale del cloro che aiuta i muscoli a rilassarsi dopo la contrazione. Quando questo canale viene alterato, i muscoli diventano elettricamente iperattivi, producendo il rilassamento ritardato noto come miotonia.
Andare oltre la causa principale
La maggior parte delle ricerche si è concentrata sull’eliminazione dell’RNA tossico stesso, e diverse terapie mirate all’RNA stanno ora progredendo verso l’uso clinico. Tuttavia, Lueck e i suoi colleghi volevano rispondere a una domanda diversa: una volta che si sviluppa la miotonia, questa si limita a riflettere la malattia o peggiora attivamente il danno muscolare?
Precedenti ricerche del team di medicina dell’Università di Rochester avevano già fornito un indizio sulla risposta. Avevano scoperto che, quando la miotonia si manifestava insieme a un altro difetto di splicing che interessava i canali del calcio, la malattia muscolare peggiorava drasticamente nei topi. Il trattamento di questi topi con farmaci bloccanti i canali del calcio invertiva molti degli effetti. Tale scoperta suggeriva che l’ipereccitabilità muscolare potesse contribuire direttamente alla degenerazione muscolare.
“Abbiamo trascorso anni cercando di capire quali tra le numerose modifiche dello splicing siano effettivamente le più importanti“, ha affermato Lueck. “Questo studio ci ha permesso di isolare una di queste modifiche e di chiederci cosa succede quando si elimina definitivamente la miotonia, lasciando intatto il processo patologico di base“.
Abbassare il “volume” della malattia
Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno corretto geneticamente una singola porzione critica del gene del canale del cloro in un modello murino di DM1. I ricercatori si aspettavano di ridurre la rigidità muscolare. Invece, hanno osservato miglioramenti in tutto il muscolo.
I topi non sviluppavano più rigidità muscolare, ma generavano anche una maggiore forza muscolare, mostravano un tessuto muscolare più sano al microscopio e presentavano ampi miglioramenti nell’espressione genica anomala e nello splicing dell’RNA. I risultati suggeriscono che la miotonia potrebbe agire come quello che Lueck descrive come una “manopola del volume” sulla malattia.
“L’RNA tossico è ancora presente”, ha affermato. “Ma la miotonia sembra accentuare il danno che si verifica nei muscoli. Quando abbiamo ridotto la miotonia, molti aspetti della salute muscolare sono migliorati, anche se non avevamo corretto la mutazione genetica originale“.
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Implicazioni per i trattamenti futuri
I risultati potrebbero influenzare il modo in cui i ricercatori concepiscono il trattamento della distrofia miotonica di tipo 1 (DM1). Diverse terapie sperimentali attualmente in fase di sviluppo sono progettate per eliminare l’RNA tossico che causa la malattia. I ricercatori utilizzano da tempo il miglioramento della miotonia come indicatore precoce dell’efficacia di queste terapie, poiché il canale del cloro è particolarmente sensibile alla correzione.
Il nuovo studio suggerisce che la riduzione della miotonia potrebbe di per sé contribuire in modo significativo al miglioramento della salute muscolare. In altre parole, il trattamento della miotonia potrebbe fare di più che alleviare la rigidità: potrebbe effettivamente contribuire a rallentare o ridurre il danno muscolare causato dalla malattia.
Allo stesso tempo, i farmaci esistenti che riducono la miotonia, tra cui mexiletina e ranolazina, potrebbero meritare una rinnovata attenzione. Sebbene questi farmaci possano migliorare la rigidità muscolare, gli effetti collaterali spesso ne limitano l’uso a lungo termine e molte persone con DM1 non li ricevono mai.
“Se riusciremo a sviluppare farmaci per la miotonia più sicuri e meglio tollerati, questi potrebbero diventare un importante complemento alle terapie a base di RNA, o fornire un beneficio significativo ai pazienti che non hanno accesso a questi trattamenti avanzati”, ha affermato Lueck.
Fonte:Nature Communications