Cancro del colon-retto-immagine: una nuova ricerca condotta dall’EMBL ha identificato una marcata impronta del microbioma intestinale associata al cancro del colon-retto, riscontrabile in diverse popolazioni, metodi di sequenziamento e fasce d’età e correlata a un minore apporto di fibre alimentari. Credito: Daniela Velasco/EMBL
Da tempo i ricercatori sospettano che il microbiota intestinale, ovvero la comunità di batteri e altri microrganismi che vivono nell’intestino, sia strettamente collegato al cancro del colon-retto. In un nuovo studio pubblicato su Cell Host & Microbe, un gruppo internazionale di ricercatori del consorzio Mi-EOCRC, che comprende Germania, Svizzera e Paesi Bassi, e tra cui i gruppi di Zeller e Zimmermann dell’EMBL di Heidelberg, ha condotto una delle analisi più complete finora realizzate sul microbiota intestinale associato al cancro del colon-retto.
Numerosi studi hanno evidenziato differenze tra il microbioma di persone affette da cancro del colon-retto e quello di persone sane. Tuttavia, poiché questi studi erano spesso di piccole dimensioni e utilizzavano metodi di sequenziamento differenti, è stato difficile stabilire quali cambiamenti microbici siano realmente riproducibili.
Le meta-analisi, ovvero studi che aggregano dati provenienti da molteplici ricerche indipendenti, hanno cercato di affrontare queste questioni di riproducibilità e coerenza.
Tuttavia, finora questi studi si sono basati solo su una frazione dei numerosi set di dati pubblicati fino ad oggi.
Ora, rianalizzando i dati di 27 studi, comprendenti 6.779 profili di sequenziamento del microbioma intestinale disponibili pubblicamente, i ricercatori hanno identificato una solida firma microbica associata al cancro del colon-retto. Lo studio ha anche analizzato 906 campioni di tessuto intestinale per confrontare i segnali del microbioma fecale con i microbi trovati direttamente nel tessuto tumorale.
“Il punto di forza di questo studio è la sua completezza”, ha affermato Georg Zeller, Visiting Team Leader presso l’EMBL di Heidelberg e Professore presso il Leiden University Medical Center (LUMC). “Abbiamo combinato confronti tra campioni di feci e tessuti, dati dietetici, analisi tassonomiche fino ai ceppi batterici e analisi funzionali dei fattori di virulenza”.
Rendere comparabili i set di dati del microbioma
Un progresso fondamentale dello studio è di natura metodologica. I ricercatori hanno sviluppato e applicato approcci computazionali che hanno permesso loro di integrare su larga scala set di dati sul microbioma generati utilizzando diversi metodi di sequenziamento. Grazie a questi approcci, sono stati persino in grado di rianalizzare dati provenienti da popolazioni che non erano state originariamente reclutate per lo studio del cancro del colon-retto.
“Lo strumento chiave è un algoritmo di apprendimento automatico addestrato a distinguere il microbioma canceroso da quello non canceroso“, ha affermato Zeller. “Restituisce un punteggio che indica quanto un microbioma sia ‘simile a quello canceroso’. Possiamo applicarlo a qualsiasi set di dati esistente sul microbioma intestinale umano, compresi quelli provenienti da studi di intervento dietetico“.
Questo approccio ha permesso ai ricercatori di stabilire una firma microbiologica del cancro del colon-retto che non era limitata a una singola coorte, area geografica, metodo di sequenziamento o età alla diagnosi. Al contrario, la firma è risultata essere una caratteristica ampiamente riproducibile della malattia, includendo sia il cancro del colon-retto a insorgenza precoce che quello a insorgenza tardiva.
I microbi tumorali rispecchiano le caratteristiche del cancro rilevate nelle feci
Il team ha inoltre studiato se i microbi rilevati nei campioni di feci rispecchiassero i microbi presenti direttamente nei tumori del colon-retto. Ha scoperto che i microbi più abbondanti nel tessuto tumorale erano simili alla “firma” del cancro del colon-retto osservata nei campioni fecali.
È importante sottolineare che, nei campioni di tessuto, i microbi associati al cancro potevano essere rilevati già nelle fasi iniziali dei tumori. Nei campioni di feci, tuttavia, l’accuratezza del rilevamento era leggermente inferiore nei tumori in fase iniziale e in quelli localizzati più a monte nel colon.
Una possibile spiegazione è che i microbi provenienti da tumori più piccoli (a causa di una crescita tumorale più localizzata nelle fasi iniziali) o più distanti dal retto potrebbero essere più difficili da rilevare nelle feci rispetto a tumori in stadio avanzato o più vicini al retto.
“Questi risultati suggeriscono che le alterazioni del microbioma associate al cancro del colon-retto potrebbero manifestarsi precocemente nello sviluppo della malattia e sollevano interrogativi su come il tumore modelli il microbioma e su come i microbi influenzino il microambiente tumorale attraverso interazioni di segnalazione, metaboliche e di altro tipo”, ha spiegato Michael Zimmermann, responsabile del gruppo di ricerca presso l’EMBL di Heidelberg.
Gli adenomi precancerosi rimangono difficili da individuare
Sebbene la firma microbica del cancro del colon-retto fosse robusta, i ricercatori hanno scoperto che gli adenomi precancerosi rimangono difficili da rilevare nei profili del microbioma fecale. Le alterazioni microbiche associate agli adenomi erano meno marcate rispetto a quelle osservate nel cancro del colon-retto e mostravano solo una sovrapposizione limitata con la firma microbica associata al cancro.
I classificatori di apprendimento automatico addestrati per rilevare il cancro del colon-retto, così come quelli addestrati specificamente per distinguere gli adenomi dai controlli, hanno mostrato prestazioni variabili tra le diverse coorti.
“Questa limitazione è importante per la futura traslazione clinica, obiettivo del consorzio Mi-EOCRC”, ha affermato Zimmermann. “Suggerisce che potrebbero essere necessari approcci più sensibili, set di dati più ampi o combinazioni con altre misurazioni prima che gli strumenti basati sul microbioma possano contribuire in modo affidabile all’individuazione precoce delle lesioni precancerose“.
Le fibre alimentari sono associate a una riduzione del punteggio del microbioma di tipo cancerogeno
I ricercatori hanno anche esplorato la relazione tra dieta e caratteristiche del microbioma associato al cancro del colon-retto. Hanno scoperto che un profilo del microbioma più marcatamente associato al cancro era collegato a un minore apporto di fibre alimentari. Al contrario, un aumento dell’apporto di fibre alimentari negli studi di intervento dietetico è stato associato a una riduzione del punteggio relativo alle caratteristiche del microbioma associato al cancro del colon-retto.
Questo risultato suggerisce che la dieta, e in particolare il consumo di fibre, può influenzare i profili microbici associati al cancro del colon-retto, supportando l’idea che la dieta possa modellare le comunità microbiche intestinali in modi che potrebbero essere rilevanti per il rischio, la progressione o la prevenzione del cancro.
Poiché il punteggio basato sull’apprendimento automatico può essere applicato a set di dati sul microbioma esistenti, compresi gli studi di intervento dietetico, questo approccio potrebbe aiutare i ricercatori a comprendere meglio come i fattori legati allo stile di vita influenzino i modelli del microbioma associati alle malattie in studi che vanno oltre quelli inclusi nell’analisi attuale.
Non tutti i Fusobatteri sono uguali
Lo studio ha inoltre esaminato più da vicino il genere Fusobacterium, un gruppo di batteri ripetutamente associati al cancro del colon-retto. Analizzando centinaia di genomi batterici appartenenti a questo gruppo, i ricercatori hanno riscontrato importanti differenze tra le sottospecie di Fusobacterium.
Alcune sottospecie presentavano geni diversi correlati a malattie, inclusi fattori di virulenza e alcune erano più frequentemente riscontrate in campioni di tumore del colon-retto provenienti da particolari regioni geografiche.
In particolare, Fusobacterium nucleatum subsp. animalis ha mostrato un arricchimento costante nei tumori del colon-retto in tutti i continenti, mentre altre specie e sottospecie di Fusobacterium hanno mostrato modelli geograficamente più eterogenei, con diverse di esse riscontrate quasi esclusivamente in pazienti oncologici provenienti dall’Asia.
Questo livello di risoluzione è importante perché i batteri raggruppati nello stesso genere possono differire sostanzialmente nella loro biologia e nei potenziali effetti sulla salute umana.
La scienza aperta consente la scoperta del microbioma su larga scala
Questo lavoro fornisce una risorsa completa per comprendere il ruolo del microbioma nel cancro del colon-retto e pone le basi per futuri studi sulla diagnosi, la valutazione del rischio e le strategie di prevenzione basate sul microbioma.
I risultati potrebbero inoltre fornire una base importante per futuri strumenti basati sull’apprendimento automatico. Definendo una firma microbica riproducibile associata al cancro del colon-retto, lo studio crea un riferimento che potrebbe essere utilizzato per addestrare e validare futuri modelli per la valutazione del rischio, la diagnosi precoce o la ricerca sulla prevenzione personalizzata.
Tuttavia, i ricercatori sottolineano che non si tratta ancora di un test diagnostico, ma di un passo avanti verso la comprensione di come i dati sul microbioma potrebbero in futuro supportare la ricerca clinica e il processo decisionale.
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Rispetto agli attuali approcci di screening non invasivi, i classificatori basati sul microbioma non hanno ancora raggiunto le prestazioni dei test immunochimici fecali, e saranno necessari studi più ampi per valutare se i dati del microbioma possano integrare o essere combinati con gli attuali test clinici.
Lo studio evidenzia in particolare il potere dei dati aperti e della sintesi di evidenze su larga scala nella ricerca sul microbioma.
Combinando migliaia di profili del microbioma disponibili pubblicamente, i ricercatori sono stati in grado di identificare modelli robusti che sarebbero stati difficili da rilevare nei singoli studi.
Fonte: Cell Host & Microbe