I ricercatori hanno dimostrato un nuovo approccio promettente per fermare il cancro al pancreas prima che si manifesti, utilizzando farmaci sperimentali per eliminare le lesioni precancerose microscopiche nel pancreas.
Un nuovo studio preclinico sui topi suggerisce che le cellule precancerose del pancreas possono essere rimosse prima che si trasformino in tumori. Un trattamento sperimentale mirato alle lesioni precancerose microscopiche del pancreas ha quasi raddoppiato la sopravvivenza in modelli murini di adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) rispetto alla somministrazione della stessa terapia solo dopo la comparsa del tumore.
La ricerca, pubblicata su Science, è stata condotta da medici-ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania e dell’Abramson Cancer Center di Penn Medicine. Si tratta della prima dimostrazione che un trattamento medico può arrestare la crescita di lesioni precancerose del pancreas prima che si trasformino in cancro al pancreas, offrendo un forte sostegno al campo emergente dell’intercettazione del cancro.
“Sono convinto che l’intercettazione del cancro diventerà la prossima frontiera della terapia oncologica”, ha affermato il coautore corrispondente Robert Vonderheide, MD, DPhil, Direttore dell’Abramson Cancer Center. “Il cancro al pancreas ha una prognosi ostinatamente sfavorevole, opzioni terapeutiche limitate e nessuna strategia di screening o prevenzione comprovata. Se riuscissimo a trovare un modo per intercettarlo, ovvero per identificare e neutralizzare le anomalie nelle loro fasi iniziali di malignità, sarebbe una svolta epocale.
L’intercettazione del cancro è una strategia distinta dalla prevenzione del cancro
L’intercettazione del cancro si differenzia dagli approcci di prevenzione, come la vaccinazione contro l’HPV o la cessazione del fumo, che mirano a impedire la formazione del tumore fin dall’inizio. L’intercettazione, invece, si concentra sulle fasi iniziali del percorso di una cellula verso la trasformazione in tumore. La colonscopia è un esempio di intercettazione fisica, poiché i medici rimuovono i polipi precancerosi prima che possano evolvere in cancro del colon-retto. Poiché il cancro generalmente diventa più difficile da trattare con il progredire della malattia, trattare le lesioni precancerose prima che diventino cancerose ha senso in linea di principio, sebbene sia stato difficile dimostrarlo.
“Questo studio fornisce una prova preclinica del concetto che l’intercettazione medica del cancro funziona meglio del trattamento dopo la diagnosi”, ha affermato l’autore principale Minh Than, MD, PhD, ricercatore clinico in Ematologia-Oncologia. “Questo studio ci mostra l’importanza di un approccio proattivo, piuttosto che reattivo, nella lotta contro il cancro. Sarà entusiasmante valutare questo aspetto sui nostri pazienti nella prossima fase di questo lavoro”.
L’intercettazione del cancro tramite l’inibizione del RAS è efficace nei topi
In questo studio, i ricercatori hanno testato due farmaci sperimentali che prendono di mira il gene KRAS, responsabile di oltre il 90% dei tumori al pancreas. Il KRAS è il gene correlato al cancro più frequentemente mutato e un tempo si riteneva impossibile da colpire farmacologicamente. Il primo inibitore del KRAS è stato approvato per il carcinoma polmonare non a piccole cellule nel 2021 e molti altri sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, anche per il tumore al pancreas.
La maggior parte dei tumori adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) inizia come minuscole lesioni precancerose chiamate PanIN (neoplasie intraepiteliali pancreatiche), troppo piccole per essere rilevate con le scansioni. Quasi tutte le PanIN presentano mutazioni del gene KRAS. Sebbene queste lesioni siano comuni, solo una piccola parte si trasforma in tumore maligno. I ricercatori hanno ipotizzato che l’eliminazione delle PanIN con inibitori del KRAS potrebbe impedirne la trasformazione in PDAC.
Il team ha studiato due composti sviluppati da Revolution Medicines. RMC-9945 agisce selettivamente sulla mutazione KRAS G12D, la mutazione KRAS più comune nel cancro al pancreas e rappresenta una classe di inibitori che include il farmaco sperimentale Zoldonrasib (RMC-9805). RMC-7977 agisce su diverse varianti RAS(ON) e rappresenta una classe che include il farmaco sperimentale Daraxonrasib (RMC-6236).
Utilizzando un modello murino di PDAC ampiamente accettato e dotato di un sistema immunitario perfettamente funzionante, i ricercatori hanno trattato gli animali dopo la formazione delle PanIN, ma prima della comparsa dei tumori. Dopo 10 giorni, il numero di lesioni precancerose si era ridotto, con una diminuzione ancora maggiore dopo 28 giorni. La crescita tumorale è rallentata e i topi trattati sono vissuti più a lungo rispetto a quelli non trattati. Il trattamento a lungo termine con RMC-7977 ha triplicato la sopravvivenza globale mediana, mentre i topi trattati prima della formazione dei tumori sono vissuti quasi il doppio rispetto a quelli trattati solo dopo lo sviluppo dei tumori.
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La futura sperimentazione clinica si concentrerà sui pazienti ad alto rischio
“Il confronto diretto in questo studio identifica le PanIN come potenziali bersagli per l’intercettazione del cancro e apre la strada all’esplorazione degli inibitori di KRAS in un nuovo contesto”, ha affermato il coautore corrispondente Ben Stanger, MD, PhD, professore di ricerca sul cancro titolare della cattedra Hanna Wise e direttore del Penn Pancreatic Cancer Research Center. “Tuttavia, poiché le PanIN non sono visibili con gli esami di imaging e stiamo parlando di trattare individui che non hanno una diagnosi di cancro, dobbiamo riflettere attentamente su come applicare questa ricerca preclinica alla popolazione appropriata per gli studi sull’uomo”.
I ricercatori intendono proseguire la ricerca con uno studio clinico su pazienti ad alto rischio già sottoposti a monitoraggio per cisti pancreatiche. Queste cisti sono più grandi delle PanIN e presentano comunque una bassa probabilità di trasformarsi in tumore, ma vengono spesso rimosse chirurgicamente una volta raggiunte determinate dimensioni.
Se la strategia dovesse progredire, il team prevede che sarebbe particolarmente utile per le persone con un rischio ereditario di cancro al pancreas, tra cui mutazioni dei geni BRCA1, BRCA2 o PALB2, pancreatite ereditaria, cisti precancerose o altri fattori di rischio significativi. Nel tempo, lo stesso approccio potrebbe essere preso in considerazione anche per un gruppo più ampio di persone a rischio intermedio.
Riferimento: Science