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Gli scienziati di Cambridge hanno creato in laboratorio circuiti in miniatura che riproducono il modo in cui il cervello e il midollo spinale si connettono, elementi fondamentali per il movimento umano. Hanno utilizzato questo modello per dimostrare come i danni a queste connessioni, precedentemente considerati “irreversibili”, possano in realtà essere reversibili.
Durante lo sviluppo e la crescita dell’essere umano, dall’embrione al feto fino al neonato, le cellule nervose (neuroni) formano connessioni che consentono la trasmissione di informazioni tra il cervello e il midollo spinale. Un componente chiave di ogni neurone è l’assone, la fibra nervosa a forma di “cavo” che trasmette informazioni ad altri neuroni per attivare le contrazioni muscolari.
A un certo punto, la capacità di far crescere gli assoni nel sistema nervoso centrale viene persa, o quantomeno risulta gravemente compromessa o rallentata. Ciò significa che il danno al cervello e al midollo spinale diventa permanente, causando disabilità devastanti, come l’incapacità di afferrare oggetti o di camminare. Questo è spesso il caso di lesioni traumatiche del midollo spinale e può essere una caratteristica di molte malattie neurologiche, tra cui la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) o la sclerosi multipla.
Dai mini-cervelli ai circuiti completi
Nel 2021, il Dottor András Lakatos e i suoi colleghi dell’Università di Cambridge hanno sviluppato dei “mini cervelli” utilizzando cellule staminali derivate da pazienti umani, cellule speciali che hanno il potenziale di svilupparsi nella maggior parte dei tipi di cellule umane, e che hanno guidato a crescere fino a diventare “organoidi” cerebrali delle dimensioni di un pisello.
Questi organoidi erano modelli tridimensionali che riproducevano parti della corteccia cerebrale umana. Il team li ha utilizzati per dimostrare i problemi molecolari alla base della malattia dei motoneuroni e le potenziali strategie per prevenirli.
Ora, in una ricerca pubblicata su Cell Reports, il team del Dottor Lakatos ha fatto un ulteriore passo avanti, costruendo in laboratorio una versione in miniatura del sistema interconnesso di cervello e midollo spinale umano, ricreando questi tessuti utilizzando organoidi.
Nel corpo umano, il cervello e il midollo spinale sono tessuti distinti, ma collegati da assoni, quindi i ricercatori hanno mantenuto separati gli organoidi del cervello e del midollo spinale. Hanno osservato che le fibre nervose del tessuto cerebrale crescevano attraverso lo spazio tra i due tessuti per connettersi al midollo spinale, formando un circuito funzionante in grado persino di provocare la contrazione di minuscoli gruppi muscolari.
Individuare il momento in cui si perde la capacità di rigenerazione
Coltivando questo sistema umano in vitro per più di un anno, hanno scoperto che fino a circa il 150° giorno, corrispondente al secondo trimestre di gravidanza, gli assoni erano in grado di rigenerarsi dopo il danno, ma dopo questo periodo la loro crescita risultava notevolmente compromessa.
George Gibbons del Dipartimento di Neuroscienze Cliniche dell’Università di Cambridge, primo autore dello studio, ha affermato: “I neuroni prelevati da organoidi meno maturi hanno rigenerato lunghe fibre dopo la lesione, mentre quelli provenienti da organoidi più maturi hanno mostrato un netto calo nella loro capacità di rigenerazione. In altre parole, una scarsa capacità rigenerativa è intrinseca ai neuroni umani man mano che maturano nel sistema nervoso centrale“.
Analizzando l’espressione genica – un indicatore dell’attività dei geni – nei neuroni che collegano il cervello al midollo spinale, i ricercatori sono riusciti a identificare una rete di geni che agisce come un “interruttore”, limitando la capacità di crescita degli assoni durante la maturazione dei neuroni e la formazione delle connessioni (sinapsi). Sorprendentemente, il blocco dei principali regolatori di questa rete ha ripristinato la capacità di crescita degli assoni.
Un farmaco ormonale riadattato come capostipite
Il team ha quindi analizzato un database di composti farmacologici per individuare quelli che agiscono sui geni di questa rete e ha identificato come potenziale candidato il linestrenolo, un farmaco ormonale autorizzato per la gestione di alcuni disturbi mestruali e come contraccettivo. Quando hanno testato questo farmaco sui neuroni danneggiati, hanno scoperto che stimolava significativamente la rigenerazione degli assoni.
Sebbene il tessuto cicatriziale e l’infiammazione possano limitare la riparazione degli assoni, esplorare e affrontare le cause specifiche dei neuroni – oggetto di questo studio – è di fondamentale importanza. Ciò è supportato dall’evidenza che gli assoni dei neuroni meno maturi possono crescere attraverso ambienti non permissivi che caratterizzano i siti di lesione.
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Il Dottor András Lakatos, autore senior dello studio e responsabile del progetto presso il Dipartimento di Neuroscienze Cliniche, ha dichiarato: “Quando il cervello e il midollo spinale subiscono danni, le fibre nervose che trasportano i segnali di movimento dal cervello al midollo spinale raramente ricrescono. Per questo motivo la paralisi è solitamente permanente. Tuttavia, non sapevamo con precisione quando la capacità degli assoni di rigenerarsi si riducesse. Il nostro modello fornisce una buona indicazione del fatto che questo blocco si verifica durante lo sviluppo e che può ancora essere invertito in seguito. Il linestrenolo di per sé potrebbe non essere la soluzione per la riparazione del midollo spinale, ma ci dimostra che, in linea di principio, dovrebbe essere possibile colpire direttamente i neuroni umani e rigenerarne gli assoni”.
“Sebbene dobbiamo ancora dimostrare che questa strategia contribuisca anche a ristabilire le connessioni appropriate tra le cellule del cervello e del midollo spinale, ciò ci dà la speranza che un giorno potremmo essere in grado di curare patologie precedentemente ritenute incurabili“, aggiunge.
Perché gli organoidi sono importanti per la ricerca sull’uomo
I modelli organoidi rappresentano un metodo importante per comprendere la biologia umana. Sebbene i modelli animali, come ad esempio topi e ratti, siano utili per studiare la nostra biologia in quanto presentano alcune somiglianze con gli esseri umani, le loro differenze limitano in definitiva ciò che possiamo apprendere. Gli organoidi coltivati a partire da cellule staminali umane possono riprodurre in modo più fedele la biologia umana.
Il Dottor Lakatos ha aggiunto: “Gran parte di ciò che sappiamo sulla rigenerazione nervosa deriva da studi sui roditori, i cui neuroni si comportano in modo diverso da quelli umani. I nostri sofisticati modelli di organoidi contribuiscono a colmare il divario di conoscenze tra i modelli animali e ciò che osserviamo nei pazienti. Rappresentano inoltre un importante contributo agli sforzi volti a ridurre l’uso di animali nella ricerca“.
Fonte: Cell Reports