Meningiomi- immagine: (In alto) Immagine di microscopia elettronica a trasmissione dei mitocondri del meningioma dopo il trattamento con l’agonista STING 8803, che indica il collasso delle strutture mitocondriali interne e la compromissione della doppia membrana. (In basso) Immagine di microscopia elettronica a scansione delle cellule di meningioma trattate con 8803 che mostra una membrana plasmatica con pori irregolari compatibili con piroptosi. Crediti: Mark Youngblood, MD, Ph.D.
Secondo uno studio pubblicato su Nature Communications, gli scienziati della Northwestern Medicine hanno scoperto un potente approccio immunoterapico per il trattamento dei meningiomi, il tipo più comune di tumore cerebrale primario.
Secondo la National Brain Tumor Society, ogni anno più di 39.000 americani ricevono una diagnosi di meningioma. Il tumore ha origine dalle cellule delle meningi, una membrana fibrosa che ricopre e protegge il cervello e il midollo spinale.
Mentre alcuni meningiomi possono essere trattati efficacemente con intervento chirurgico e radioterapia, i tumori più avanzati e aggressivi sono resistenti alla terapia e possono recidivare con tassi più elevati di morbilità o mortalità.
Crescente interesse per le opzioni di immunoterapia
“Non esistono terapie sistemiche che abbiano dimostrato di essere costantemente efficaci contro i meningiomi e c’è un crescente interesse nell’uso di immunoterapie per colpire questi tumori”, ha affermato Mark Youngblood, MD, Ph.D., medico specializzando in chirurgia neurologica e autore principale dello studio.
Nello studio attuale, i ricercatori hanno cercato di identificare nuovi bersagli di immunoterapia per i meningiomi analizzando set di dati di sequenziamento dell’RNA a singola cellula comprendenti dati provenienti da 22 pazienti a cui era stato diagnosticato un tumore meningioma.
Da questa analisi, gli scienziati hanno scoperto che il percorso STING, che ha dimostrato di svolgere un ruolo nel cancro supportando l’immunità antitumorale, è espresso sia all’interno delle cellule tumorali del meningioma sia nelle cellule immunitarie che circolano nel microambiente tumorale.
“STING è in realtà espresso nelle cellule tumorali del meningioma e non solo nelle popolazioni immunitarie infiltrative, il che è unico rispetto ad altri tipi di tumori cerebrali come i gliomi“, ha affermato Youngblood. “Ciò offre l’opportunità di colpire direttamente sia le cellule immunitarie che quelle tumorali nei pazienti e rappresenta anche un modello per comprendere meglio il ruolo di STING nella morte cellulare”.
Test di un farmaco che attiva STING
Successivamente, i ricercatori hanno somministrato un farmaco sperimentale che attiva il pathway STING, denominato agonista STING 8803, in campioni di meningioma umano prelevati direttamente dalla sala operatoria. In un precedente lavoro condotto da Heimberger, l’agonista STING 8803 aveva dimostrato di riprogrammare le risposte immunitarie precedentemente soppresse nel glioblastoma.
Nei campioni di meningioma, i ricercatori hanno scoperto che 8803 inibiva la crescita tumorale e promuoveva la citotossicità delle cellule tumorali. Questo risultato è stato replicato nei modelli murini di meningioma, oltre all’attivazione prevista delle popolazioni immunitarie latenti. In particolare, 8803 ha anche ridotto il volume del tumore e la mortalità nei topi.
Scoprire come il farmaco uccide i tumori
Infine, per identificare i meccanismi cellulari che promuovono la citotossicità nelle cellule tumorali del meningioma, gli scienziati hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA e la microscopia elettronica per studiare le cellule tumorali del meningioma che erano state trattate con l’agonista STING.
Inaspettatamente, hanno scoperto che il farmaco innesca percorsi di necrosi programmata e attiva la proteina Gasdermin D, che a sua volta crea “pori” nella membrana cellulare tumorale. Di conseguenza, la mancanza di integrità della membrana innesca una forma improvvisa e incontrollata di morte cellulare che rilascia antigeni nel microambiente tumorale, causando una risposta infiammatoria.
“Si tratta di un tipo di morte cellulare molto sporco e, di conseguenza, pensiamo che inneschi sinergicamente un’attivazione immunitaria ancora maggiore“, ha affermato Youngblood.
Impatto sulla struttura del tumore e sull’uso futuro
Rispetto ad altri tumori solidi, i meningiomi contengono grandi quantità di collagene, che costituisce gran parte della massa della lesione e può causare un effetto massa sul cervello.
Nei meningiomi trattati con l’agonista STING, gli scienziati hanno scoperto che le cellule tumorali mostravano una diminuzione nella produzione di collagene, mentre le popolazioni immunitarie infiltrative aumentavano la produzione di enzimi che degradano il collagene, causando una riduzione complessiva della massa tumorale.
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“Speriamo che, oltre ad arrestare la crescita del tumore e a causare la morte delle cellule tumorali, potremmo effettivamente vedere una riduzione di gran parte della massa tumorale attraverso questa degradazione della matrice extracellulare“, ha affermato Youngblood.
Secondo Youngblood, i risultati evidenziano l’espressione diffusa del percorso STING nel microambiente del meningioma e suggeriscono che l’utilizzo dell’agonista STING 8803 per colpire questo percorso potrebbe rappresentare un approccio efficace per indurre risposte immunitarie infiammatorie e tumorali dirette nel meningioma.
“Oltre alla potenziale utilità clinica, questo studio è un ottimo modello per comprendere meglio il funzionamento del percorso STING, che ha molti effetti su molti tipi di malattie, anche al di fuori del cancro”, ha affermato Youngblood.
Fonte:Nature Communications