Disturbi mitocondriali e cancro-immagine credit public domain.
La sintesi dei nucleotidi, ovvero la produzione dei componenti base del DNA e dell’RNA, è essenziale per la crescita e la divisione cellulare. Nella maggior parte delle cellule animali, questo processo dipende strettamente dal corretto funzionamento dei mitocondri, gli organelli responsabili della respirazione e della produzione di energia. Quando la respirazione mitocondriale fallisce – una caratteristica comune delle malattie mitocondriali e di diverse forme di cancro – le cellule perdono la capacità di proliferare normalmente.
Un nuovo studio pubblicato su Nature Metabolism dimostra ora che questa dipendenza non è irreversibile.
Un team internazionale guidato da José Antonio Enríquez del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) e della rete spagnola per la ricerca sulla fragilità e l’invecchiamento sano (CIBERFES) ha disaccoppiato sperimentalmente la sintesi dei nucleotidi dall’attività mitocondriale utilizzando Sc URA, uno strumento genetico derivato dal lievito ora disponibile per la comunità di ricerca che consentirà nuove esplorazioni del metabolismo cellulare.
Lo studio, a cui hanno partecipato anche scienziati dell’Università di Colonia (Germania), dell’Università di Valladolid (UVa) e dell’Istituto di biologia e genetica molecolare del CSIC–UVa, getta nuova luce sul ruolo dei mitocondri nelle malattie rare e nel cancro.
Negli organismi complessi come gli esseri umani, la respirazione è essenziale per generare l’energia necessaria alla vita, con i mitocondri nelle nostre cellule che utilizzano l’ossigeno per sostenere i processi cellulari vitali. Al contrario, alcuni organismi, come il lievito Saccharomyces cerevisiae, possono sopravvivere senza ossigeno e hanno evoluto percorsi metabolici alternativi per produrre i mattoni molecolari necessari per la sintesi di RNA e DNA.
Sulla base di questa osservazione, il team ha identificato un enzima del lievito in grado di sostenere la sintesi di nucleotidi indipendentemente dalla respirazione mitocondriale. Invece dell’ossigeno, questo enzima utilizza il fumarato, un metabolita derivato dai nutrienti. Il team ha estratto il gene che codifica per questo enzima, chiamato Sc URA, dal lievito e lo ha inserito in cellule umane.
A differenza delle cellule di individui sani, le cellule derivate dai pazienti utilizzate nello studio non possono crescere in condizioni di laboratorio standard perché richiedono un’integrazione supplementare di nutrienti e precursori del DNA. Quando i ricercatori del CNIC hanno introdotto Sc URA in queste cellule malate, hanno scoperto che erano in grado di crescere in condizioni normali, proprio come le cellule di individui sani. “Grazie al gene del lievito, le cellule hanno ‘imparato’ a costruire il DNA in un modo nuovo“, spiegano gli autori.
I risultati sono stati sorprendenti: le cellule umane che esprimevano Sc URA continuavano a produrre DNA e RNA anche quando la catena respiratoria mitocondriale era bloccata. A differenza dell’equivalente enzima umano, che è fisicamente legato ai mitocondri, la versione del lievito agisce nel citosol e utilizza un percorso metabolico alternativo.
Il team ha anche scoperto che Sc URA aiutava le cellule a utilizzare i loro nutrienti in modo più efficiente senza interrompere altre funzioni cellulari essenziali: un primo passo importante verso l’obiettivo più ambizioso di migliorare la vita delle persone affette da disturbi mitocondriali.
I mitocondri non solo producono energia, ma plasmano anche processi fondamentali come la sintesi del DNA.
“Il nostro lavoro dimostra che se forniamo a una cellula un percorso alternativo per produrre nucleotidi, possiamo sostenere la proliferazione cellulare anche quando la respirazione mitocondriale fallisce”, dice José Antonio Enríquez, autore principale, responsabile del gruppo CNIC GENOXPHOS.
Inoltre, il nuovo approccio ripristina la proliferazione cellulare in diversi modelli sperimentali di malattie mitocondriali, comprese quelle causate da gravi mutazioni nei complessi essenziali della catena respiratoria. Per il primo autore, Andrea Curtabbi (CNIC), “questo strumento ci permette, per la prima volta, di separare chiaramente gli effetti diretti della disfunzione mitocondriale sulla sintesi dei nucleotidi da altri cambiamenti metabolici secondari”.
Malattie rare e cancro
Le malattie mitocondriali sono gravi e spesso incurabili e, in laboratorio, le cellule con respirazione mitocondriale compromessa richiedono integratori esterni per proliferare. Tuttavia, quando i ricercatori hanno inserito Sc URA in queste cellule, queste hanno proliferato in condizioni standard allo stesso modo delle cellule sane.
Lo studio dimostra inoltre che questo enzima importato aumenta l’efficienza dell’utilizzo dei nutrienti senza alterare altre funzioni cellulari essenziali, rendendo Sc URA uno strumento sperimentale di grande valore. Gli autori sottolineano ulteriormente il suo potenziale per chiarire il contributo mitocondriale alle malattie rare e al cancro. “Identificare quali processi metabolici diventano limitanti quando la respirazione mitocondriale fallisce è fondamentale per progettare strategie terapeutiche precise”, conclude Enríquez.
In futuro, il team prevede di estendere i risultati ottenuti ad altri modelli di malattia e di ottimizzare questo approccio per la ricerca preclinica.
Il progetto è stato finanziato dal Ministero spagnolo della Scienza e dell’Innovazione (progetti PID2021-127988OB-I00 e TED2021-131611B-100), dal Programma scientifico Human Frontier (RGP0016/2018), dalla Fondazione Leducq (17CVD04) e dall’Instituto de Salud Carlos III–CIBERFES (CB16/10/00282).