Le piastrine sono piccole cellule del sangue anucleate che svolgono un ruolo essenziale nell’emostasi. Il loro compito principale è riconoscere le lesioni vascolari, attivarsi e aggregarsi tramite il loro recettore di superficie, l’integrina αIIbβ3. Questo porta alla formazione di un tappo piastrinico stabile che sigilla la ferita e arresta il sanguinamento. Quando questo processo viene alterato, tuttavia, può causare coaguli che occludono i vasi, le cosiddette trombosi, che possono causare infarto del miocardio o ictus.
Un sorprendente meccanismo piastrinico che va oltre l’attivazione classica
Il ruolo classico delle piastrine nell’emostasi e nella trombosi è ben compreso da decenni. Tuttavia, un team dell’Istituto di Biomedicina Sperimentale dell’Ospedale Universitario di Würzburg (UKW) e del Centro Rudolf Virchow (RVZ) della Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) ha ora scoperto un sorprendente meccanismo cellulare, pubblicato su Science, che cambia radicalmente la nostra visione della biologia delle piastrine. In condizioni patologiche gravi come infezioni o infarti, le piastrine possono passare a un programma funzionale completamente diverso. In questo contesto, l’integrina αIIbβ3 funge da elemento costitutivo di un nuovo organello che viene rilasciato dalle piastrine e innesca processi infiammatori dannosi.
I ricercatori hanno osservato che in tali condizioni, le piastrine formano e rilasciano minuscole estensioni filamentose della membrana, le cosiddette PITT. PITT è l’acronimo di Platelet-derived Integrin- and Tetraspanin-rich Tethers e si riferisce alle strutture di membrana arricchite di integrina e tetraspanina rilasciate dalle piastrine. Queste PITT si legano alle cellule immunitarie e alla parete dei vasi, attivandole, mentre le piastrine che si staccano rimangono indebolite e meno adesive nel flusso sanguigno.
Normalmente, le piastrine si attivano solo in seguito a danno vascolare. Cambiano forma, rilasciano molecole di segnalazione e formano un trombo. Con i PITT, accade il contrario: le piastrine non subiscono l’attivazione classica. Invece, rilasciano organelli a coda di cometa dalla loro rete di membrana, ricchi di αIIbβ3 e del corecettore della tetraspanina CD9, mentre altre molecole di superficie rimangono sulla piastrina. “Questo è un meccanismo completamente nuovo, mai osservato in nessun altro tipo di cellula, e solleva interrogativi fondamentali sull’organizzazione della membrana e sulla mobilità proteica regolata“, dice Bernhard Nieswandt, Professore e Presidente, Biomedicina Sperimentale I, UKW
Dai campioni di sangue dei pazienti ai modelli murini
La formazione di PITT è stata scoperta per la prima volta in campioni di sangue di pazienti con sepsi grave, infezioni batteriche gravi e COVID-19. I ricercatori hanno rilevato i filamenti negli strisci di sangue e hanno contemporaneamente osservato una perdita di αIIbβ3 dalla superficie delle piastrine. Ulteriori studi su modelli animali e utilizzando la microscopia intravitale hanno dimostrato che i PITT si formano direttamente all’interno dei vasi sanguigni durante l’infiammazione o l’infezione e si attaccano alle cellule immunitarie e alla parete vasale. Ciò porta all’attivazione di queste cellule e all’amplificazione dell’infiammazione vascolare.
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“Che le piastrine ridistribuiscano αIIbβ3 in questo modo e quindi perdano la loro normale funzione coagulativa era del tutto inaspettato“, sottolinea il Professor David Stegner, responsabile del gruppo presso l’RVZ e co-primo autore dello studio insieme a Charly Kusch. “Questo potrebbe spiegare perché molti pazienti in condizioni critiche soffrono contemporaneamente di infiammazione che danneggia i tessuti e di un aumentato rischio di emorragia”.
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“È stato proposto che un’alterata funzionalità piastrinica contribuisca alla disregolazione della coagulazione del sangue e all’infiammazione che si verificano durante risposte immunitarie estreme. Kusch et al . hanno osservato che le piastrine di pazienti con grave infezione da COVID o sepsi presentavano una morfologia distintiva, con lunghe estensioni di membrana arricchite di una molecola di adesione, l’integrina αIIbβ3 (vedere la prospettiva di Perrella e Rayes). In vitro, le piastrine murine formavano queste strutture, descritte come legami arricchiti di integrina e tetraspanina derivati dalle piastrine (PITT), sotto flusso quando veniva attivata αIIbβ3. Nei modelli murini di infiammazione polmonare, i PITT si separavano dal corpo piastrinico e rimanevano attaccati alle cellule endoteliali e ai neutrofili, stimolando l’infiammazione. Il distacco dei PITT lasciava le piastrine prive di αIIbβ3 e comprometteva la loro capacità di promuovere la formazione di coaguli di sangue. Nell’uomo, le piastrine con indicatori di formazione di PITT erano correlate a una maggiore gravità della malattia”.
Nuove prospettive terapeutiche
I ricercatori hanno inoltre dimostrato che il blocco di αIIbβ3 con anticorpi monoclonali ha ridotto significativamente la formazione di PITT e, di conseguenza, gravi risposte infiammatorie e danni tissutali nei modelli di malattia. Ciò apre nuove strade terapeutiche per colpire specificamente i cosiddetti meccanismi trombo-infiammatori della malattia senza compromettere l’emostasi vitale.