Degenerazioni retiniche ereditarie-immagine credit public domain.
Un nuovo studio mette in discussione quanto a lungo si è ipotizzato sulle varianti genetiche che si ritiene siano sempre causa di cecità ereditaria. I ricercatori del Massachusetts General Brigham hanno utilizzato ampie biobanche pubbliche per determinare che i geni ritenuti causa di degenerazioni retiniche ereditarie (IRD) con una certezza del 100% hanno portato alla malattia solo in meno del 30% dei casi.
Secondo i ricercatori, i risultati, pubblicati su The American Journal of Human Genetics, mettono in discussione la tradizionale comprensione della genetica delle malattie rare come le malattie infiammatorie intestinali (IRD) e altre malattie genetiche rare e potrebbero avere implicazioni per l’uso clinico dei test genetici e lo sviluppo di nuovi trattamenti.
Per oltre un secolo, un paradigma centrale in genetica è stato quello secondo cui le malattie ereditarie rare, spesso chiamate malattie mendeliane a causa delle scoperte di Gregor Mendel, sono causate da errori di ortografia in singoli geni critici. Questo paradigma è stato supportato da decenni di studi su pazienti e famiglie affetti da numerose malattie genetiche, tra cui le malattie mendeliane ereditarie (IRD), che sono la principale causa di cecità legale negli adulti che lavorano. Come altre malattie mendeliane, si pensava che le IRD fossero monogeniche, ovvero che le alterazioni di un singolo gene portassero sempre alla stessa patologia fisica.
Poiché la maggior parte degli studi genetici si svolge tipicamente in ambito clinico e include individui e famiglie già affetti da una malattia, le stime di penetranza della malattia potrebbero risultare falsate. Questa ipotesi è nota come “bias di accertamento”, ovvero la selezione involontaria delle varianti genetiche più penetranti e dei background genetici più suscettibili. L’emergere di grandi biobanche di volontari che collegano dati genetici e clinici offre nuove risorse per gli studi genetici e consente approcci più imparziali allo studio della genetica delle malattie rare rispetto ai metodi utilizzati in precedenza.
I ricercatori del Mass Eye and Ear hanno utilizzato due grandi biobanche, l’All of Us Research Program (AoU) dei National Institutes of Health e la UK Biobank (UKB), per determinare la frequenza con cui determinate varianti genetiche portano alle malattie infiammatorie intestinali (IRD). Hanno stilato un elenco di 167 varianti patogene in 33 geni che in precedenza erano stati segnalati come causa di IRD. Hanno quindi sottoposto a screening 317.964 partecipanti all’AoU per queste varianti e identificato 481 individui con genotipi compatibili con le IRD.
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Utilizzando i rigidi codici diagnostici della Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD) ricavati dai dati delle cartelle cliniche elettroniche (EHR), i ricercatori hanno scoperto che solo il 9,4% aveva una diagnosi di IRD. Utilizzando un set di codici ICD più ampio e flessibile, che includeva altre forme di patologie retiniche e perdita della vista, hanno scoperto che solo il 28,1% degli individui con le varianti genetiche note presentava l’IRD associata.
Per convalidare questi risultati, il team ha utilizzato i dati dell’UKB, che ha acquisito immagini retiniche di circa 100.000 partecipanti, fornendo ai ricercatori un approccio diverso per determinare l’evidenza di patologia retinica. Tra gli individui con varianti associate a IRD, il 16,1-27,9% ha mostrato caratteristiche IRD certe o possibili, in stretta linea con le stime del dataset AoU. I dati demografici dei partecipanti, il fumo, lo stato socioeconomico e le comorbilità non hanno predetto la penetranza della malattia.
I risultati indicano che sono necessari ulteriori modificatori genetici o ambientali per manifestare la malattia. Questo cambiamento nella comprensione potrebbe avere un impatto sull’utilizzo dei test genetici in ambito clinico e orientare lo sviluppo di nuove terapie per le malattie infiammatorie intestinali (IRD) e altre malattie genetiche. Questo nuovo approccio ha avuto successo per patologie come l’ipercolesterolemia familiare.