Cancro al pancreas-immagine: la sede della prima recidiva è fortemente associata a DFS e OS nei pazienti con PDAC resecato. Crediti: Nature Genetics (2025). DOI: 10.1038/s41588-025-02345-5
Anche mentre si sviluppano nella loro sede primaria, le cellule del cancro al pancreas esprimono già i geni che determinano dove metastatizzare, secondo nuove scoperte dei ricercatori della Columbia. Lo studio, pubblicato su Nature Genetics, rivela un nuovo aspetto delle metastasi tumorali e indica nuove strategie per anticipare e bloccare questo fenomeno mortale.
Il progetto è iniziato dieci anni fa, quando Gulam Manji, MD, Ph.D., co-responsabile del programma di ricerca Precision Oncology and Systems Biology presso l’Herbert Irving Comprehensive Cancer (HICCC), è rimasto colpito dalle drammatiche differenze nelle prognosi dei pazienti affetti da cancro al pancreas. I pazienti con metastasi polmonari avevano risultati molto migliori rispetto a quelli con metastasi epatiche.
“È stato molto gratificante vedere pazienti con metastasi esclusivamente polmonari guarire molto bene, ma allo stesso tempo è stato molto frustrante per un ricercatore, perché in loro c’era una biologia che non capivamo bene“, afferma Manji.
Superare gli ostacoli
La Columbia conserva un ampio archivio di campioni tumorali, ma l’esperimento che Manji aveva in mente richiedeva un’annotazione clinica dettagliata di ogni campione. Con l’aiuto di collaboratori, studenti e post-doc, ha chiesto al suo team di esaminare diverse centinaia di casi, individuando infine 131 pazienti con metastasi isolate di tumori pancreatici al polmone o al fegato.
La sfida successiva è stata l’analisi dei campioni tumorali, che spesso contengono popolazioni miste di cellule tumorali e cellule normali del sistema immunitario e dei tessuti adiacenti. Per studiarli, i ricercatori hanno sviluppato nuovi metodi per il sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo e dell’intero genoma, ottenendo dati dettagliati sui pattern di espressione genica delle singole cellule. Benjamin Izar, MD, Ph.D., membro del programma di ricerca sulla Biologia dei Tumori e il Microambiente dell’HICCC, ha guidato la parte di biologia computazionale del progetto, estraendo e convalidando i risultati dalla valanga di dati di sequenziamento.
Utilizzando una serie di nuovi progressi tecnici e analitici e integrando diversi altri set di dati, il gruppo di Izar è giunto a un’osservazione interessante.
“Le cellule tumorali provenienti dai tumori primari del paziente che hanno recidivato precocemente nel fegato o nei polmoni adottano stati cellulari che assomigliano al loro organo bersaglio finale. In altre parole, parlano già il linguaggio giusto per integrarsi nella futura comunità di organi“, afferma Izar.
Anche nella loro sede primaria, il pancreas, le cellule tumorali stanno già imitando le cellule dell’organo di destinazione, predisponendole a sopravvivere lì. Una domanda chiave era se una specifica alterazione del DNA fosse la causa di questa osservazione. I ricercatori hanno applicato approcci di apprendimento automatico e hanno studiato ulteriori ampi database di pazienti per cercare di trovare una risposta.
“Non siamo riusciti a identificare un singolo evento genetico che potesse spiegare il tropismo del fegato o dei polmoni. Pur dovendo rimanere aperti a spiegazioni alternative, finora non siamo riusciti a trovare una ragione genetica per questo risultato intrigante”, afferma Izar.
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I ricercatori hanno esaminato anche cellule coltivate di altri tipi di cancro e hanno trovato firme conservate che suggeriscono lo stesso tipo di previsione metastatica. “La domanda chiave ora è: qual è l’interruttore che guida queste cellule attraverso questi diversi programmi?“, afferma Manji.
Pur sottolineando che i risultati devono ancora essere convalidati da altri ricercatori e su più campioni, Manji è entusiasta dell’effetto che potrebbero avere sulla cura dei pazienti. Nel prossimo futuro, spera che i medici saranno in grado di perfezionare le strategie di sorveglianza prevedendo dove è probabile che un tumore metastatizzi. Guardando al futuro, i profili di espressione genica potrebbero indicare nuovi bersagli farmacologici.
“All’interno delle firme predittive sono probabilmente incorporati fattori determinanti che consentono a questi tumori di stabilire con successo una nicchia metastatica. Interrompere questi fattori determinanti chiave è la prossima sfida che probabilmente porterà alla produzione di un farmaco personalizzato per le metastasi epatiche“, afferma Manji.
Fonte:Nature Genetics