Leucemia mieloide acuta-immagine credit public domain.
La leucemia mieloide acuta causata da duplicazioni tandem nel gene UBTF (LMA UBTF-TD) è un tumore pediatrico ad alto rischio che necessita urgentemente di nuove opzioni terapeutiche. Per comprendere meglio questa malattia e come trattarla, gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno studiato le cause del comportamento anomalo del gene UBTF-TD.
Hanno rivelato come il segmento genico duplicato sul gene UBTF fornisca alla proteina risultante un segnale di trasporto anomalo. È stato dimostrato che questo segnale agisce come un controllo per la proteina di trasporto Exportina-1, che posiziona UBTF-TD a livello di geni specifici associati alla LAM, guidandone l’espressione anomala. L’inibizione di Exportina-1 si è dimostrata promettente come nuova strategia per il trattamento della LAM associata a UBTF-TD.
I risultati sono stati pubblicati oggi su Blood Cancer Discovery.
L’UBTF-TD è responsabile di un sottotipo di LAM noto tra i medici per la resistenza al trattamento e le recidive. Precedenti lavori del coautore Jeffery Klco, MD, PhD, del Dipartimento di Patologia del St. Jude, hanno rivelato come l’UBTF-TD abbia un ruolo nella sovraespressione dell’oncogene nel cancro e ne hanno evidenziato la suscettibilità agli inibitori della menina. La nuova ricerca approfondisce ulteriormente il lavoro, approfondendo il meccanismo alla base dell’LAM da UBTF-TD e individuando un altro bersaglio per un potenziale sviluppo terapeutico.
“In un breve lasso di tempo, siamo passati dall’identificazione di un nuovo sottotipo molecolare ad alto rischio di LMA alla definizione di molteplici strategie terapeutiche basate su meccanismi”, ha affermato Klco. “Questo recente studio evidenzia l’importanza della collaborazione tra laboratori con diverse aree di competenza“.
Exportin-1 cattura il segnale di localizzazione nucleare UBTF-TD non autorizzato
Utilizzando analisi genomiche, proteomiche, strutturali e funzionali in modelli di laboratorio e preclinici, Klco e il coautore corrispondente Richard Kriwacki, PhD, del Dipartimento di biologia strutturale di St. Jude, hanno esplorato le nuove interazioni proteiche con UBTF-TD che potrebbero essere alla base dei modelli di legame al DNA precedentemente osservati per caratterizzare a livello molecolare la leucemia mieloide acuta UBTF-TD.
I ricercatori hanno notato che UBTF-TD interagiva inaspettatamente con proteine che facilitano il trasporto al di fuori del nucleo, come l’Esportina-1. Ulteriori indagini hanno rivelato che la proteina alterata ospitava un segnale di trasporto anomalo per l’Esportina-1.
“Abbiamo identificato che molte di queste duplicazioni in tandem convergevano su una regione che dava origine a una sequenza amminoacidica molto specifica”, ha spiegato il co-primo autore Juan Barajas, PhD, del Dipartimento di Patologia del St. Jude. “Erano eterogenee nella loro composizione esatta, ma tutte assomigliavano a un segnale di esportazione nucleare. Questo è stato il nostro primo indizio per comprendere questo meccanismo”.
“Una volta che i dati proteomici hanno suggerito che l’UBTF con duplicazioni in tandem si legava all’Esportina-1, abbiamo progettato esperimenti per indagare direttamente il legame e la struttura della proteina, utilizzando componenti purificati“, ha affermato il co-primo autore Aaron Phillips, PhD, del Dipartimento di Biologia Strutturale di St. Jude. “Tutte le duplicazioni in tandem che abbiamo testato interrompono la struttura ripiegata di parte della proteina, consentendo l’esposizione della sequenza amminoacidica che lega l’Esportina-1“.
Ulteriori studi hanno rivelato che l’Esportina-1 si aggrappava al segnale di esportazione nucleare innaturale come una maniglia e indirizzava l’UBTF-TD verso geni trovati disregolati nella LAM UBTF-TD, determinandone la sovraespressione, anziché all’esterno del nucleo, come avviene tipicamente nell’Esportina-1. Lo hanno confermato interrompendo l’interazione con inibitori dell’Esportina-1, che hanno ridotto i tumori nei modelli derivati dai pazienti. Lo studio offre una potenziale via per rafforzare le opzioni terapeutiche per la LAM UBTF-TD.
Immagine: A. Analisi String-DB di proteine comunemente arricchite nei dati qPLEX-RIME UBTF-TD e UBTF-WT dalla Figura 1B. È mostrato il processo biologico rappresentativo (Gene Ontology) correlato al cluster superiore. B. Analisi String-DB di proteine arricchite nei dati qPLEX-RIME UBTF-TD in confronto a UBTF-WT dalla Figura 1B. Sono mostrati i processi biologici rappresentativi (Gene Ontology) correlato ai cluster superiori. Per l’analisi String-DB, le proteine significativamente arricchite (p-value aggiustato <0,001, variazione log2 > 1,0) sono state caricate su STRING-DB (string-db.org). Crediti: Blood Cancer Discovery
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“Questo studio esemplifica il valore della collaborazione transdisciplinare tra biologi strutturali e biologi oncologi traslazionali”, ha affermato Kriwacki.
“Sebbene abbiamo acquisito informazioni iniziali su nuovi approcci per il trattamento delle LMA che ospitano UBTF-TD, proseguire gli studi su altre biomolecole presenti negli assemblaggi UBTF-TD/Exportin-1 potrebbe consentire in futuro un targeting terapeutico ancora più specifico“.
Fonte:Blood Cancer Discovery