Malattie polmonari-immagine: le cellule alveolari di tipo 2 (AT2) (in rosso) e le cellule AT1 (in verde) di nuova formazione sono essenziali per la riparazione polmonare. Crediti: Annika Utoft, Brownfield Lab.
Quando i polmoni di una persona sono danneggiati, la sopravvivenza di quell’organo dipende da un piccolo ma potente gruppo di cellule che devono scegliere se riparare il tessuto o combattere l’infezione. Un nuovo studio della Mayo Clinic ha scoperto “l’interruttore” molecolare che indirizza queste cellule verso una direzione o l’altra, una scoperta che potrebbe orientare le terapie rigenerative per le malattie polmonari.
“Siamo rimasti sorpresi nello scoprire che queste cellule specializzate non possono svolgere entrambe le funzioni contemporaneamente”, afferma Douglas Brownfield, Ph.D., autore senior dello studio, pubblicato su Nature Communications. “Alcune si dedicano alla ricostruzione, mentre altre alla difesa. Questa divisione del lavoro è essenziale e, scoprendo l’interruttore che la controlla, possiamo iniziare a pensare a come ripristinare l’equilibrio quando si rompe durante una malattia“.
La nuova ricerca si concentra sulle cellule alveolari di tipo 2 (AT2), che svolgono un duplice ruolo nel polmone. Queste cellule cubiche secernono proteine surfattanti che mantengono aperti gli alveoli, ma agiscono anche come cellule staminali di riserva in grado di rigenerare le cellule alveolari di tipo 1 (AT1), le cellule sottili come un foglio di carta che formano la superficie per lo scambio gassoso. Questa capacità rigenerativa rende le cellule AT2 essenziali per la riparazione polmonare dopo un trauma.
Da decenni, gli scienziati sanno che queste cellule spesso non riescono a rigenerarsi correttamente in malattie polmonari come la fibrosi polmonare, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e gravi infezioni virali come il COVID-19. Ciò che rimaneva poco chiaro era come le cellule AT2 perdessero la loro capacità di produrre cellule staminali.
Utilizzando il sequenziamento di singole cellule, l’imaging e modelli preclinici di danno, il team ha mappato la “storia biologica” dello sviluppo delle cellule AT2. Hanno scoperto che le cellule AT2 appena formate rimangono flessibili per circa una o due settimane dopo la nascita, prima di “consolidare” la loro identità specializzata.
Questa tempistica è controllata da un circuito molecolare che coinvolge tre regolatori chiave chiamati PRC2, C/EBPα e DLK1. I ricercatori hanno dimostrato che uno di essi, C/EBPα, agisce come una pinza che sopprime l’attività delle cellule staminali. Nei polmoni adulti, le cellule AT2 devono rilasciare questa pinza dopo un danno per rigenerarsi.
Lo stesso interruttore molecolare determina anche se le cellule AT2 riparano il tessuto polmonare o difendono dalle infezioni. Questo aiuta a spiegare perché le infezioni spesso rallentano la guarigione dalle malattie polmonari.
“Quando pensiamo alla riparazione polmonare, non si tratta solo di accendere le cose, ma di rimuovere le pinze che normalmente impediscono a queste cellule di agire come cellule staminali”, afferma il Dott. Brownfield. “Abbiamo scoperto una di queste pinze e come modula la capacità di queste cellule di ripararsi”.
Prevenire l’insufficienza d’organo
Queste scoperte potrebbero guidare lo sviluppo di terapie per riparare le cellule AT2 danneggiate durante la malattia. I farmaci che prendono di mira C/EBPα, ad esempio, potrebbero ripristinare i programmi di riparazione o ridurre la cicatrizzazione nella fibrosi polmonare.
“Questa ricerca ci avvicina alla possibilità di potenziare i meccanismi naturali di riparazione dei polmoni, offrendoci la speranza di prevenire o invertire patologie di cui attualmente possiamo solo rallentare la progressione“, afferma il Dott. Brownfield.
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I risultati potrebbero anche guidare una diagnosi precoce, aiutando i medici a identificare quando le cellule AT2 sono bloccate in uno stato e incapaci di rigenerarsi. Tali approfondimenti potrebbero portare a nuovi biomarcatori per le malattie polmonari. Questo lavoro è in linea con l’iniziativa Precure della Mayo Clinic, che si concentra sulla diagnosi precoce della malattia – quando gli interventi sono più efficaci – e sulla prevenzione della progressione prima che si verifichi l’insufficienza d’organo.
Allo stesso tempo, la ricerca promuove l’iniziativa Genesis della Mayo Clinic, che mira a prevenire l’insufficienza d’organo e a ripristinarne la funzionalità attraverso la medicina rigenerativa. Il team sta ora testando strategie per rimuovere la morsa repressiva sulle cellule AT2 umane, espanderle in coltura e potenzialmente utilizzarle per la terapia di sostituzione cellulare.
Fonte:Mayoclinic