I meccanismi molecolari alla base della malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) rimangono in gran parte poco chiari; tuttavia, evidenze emergenti suggeriscono che i microRNA (miRNA) svolgano un ruolo fondamentale nella modulazione della regolazione trascrizionale dei geni bersaglio coinvolti nella MASLD. Questo studio mira a chiarire il ruolo di miR-93 nel metabolismo lipidico e nella progressione della MASLD.
miR-93 favorisce la steatosi epatica, ma la vitamina B3 può contrastarne gli effetti. Questa scoperta suggerisce un nuovo approccio terapeutico.
Circa il 30% della popolazione mondiale è affetto da steatosi epatica associata al metabolismo (MASLD), una condizione per la quale fino a poco tempo fa non esistevano terapie mirate. Con un’importante scoperta, gli scienziati hanno identificato un fattore genetico che peggiora la malattia e, in particolare, il composto approvato dalla FDA che si è dimostrato più efficace contro questo fattore è la vitamina B3.
Un primato mondiale è stato raggiunto da un gruppo di ricerca collaborativo guidato dal Professor Jang Hyun Choi del Dipartimento di Scienze della Vita dell’UNIST, insieme al Professor Hwayoung Yun della Facoltà di Farmacia e dell’Istituto di Ricerca per lo Sviluppo di Farmaci della Pusan National University (PNU) e al Professor Neung Hwa Park dell’Ospedale Universitario di Ulsan (UUH). Il loro lavoro ha rivelato il ruolo cruciale del microRNA-93 (miR-93), una molecola espressa nel fegato, come regolatore genetico che influenza l’insorgenza e la progressione della MASLD.
Ruolo del miR-93 nella funzionalità epatica
MiR-93 è un tipo di RNA presente negli epatociti che sopprime l’attività di specifici geni bersaglio. I ricercatori hanno rilevato livelli insolitamente elevati di miR-93 sia in pazienti umani con steatosi epatica che in modelli animali sperimentali. Studi molecolari hanno dimostrato che miR-93 favorisce l’accumulo di lipidi, l’infiammazione e la fibrosi bloccando l’espressione di SIRT1, un gene essenziale per la regolazione del metabolismo lipidico nelle cellule epatiche.
Quando gli scienziati hanno utilizzato tecniche di editing genetico per bloccare la produzione di miR-93 nei topi, hanno osservato significative riduzioni nell’accumulo di grasso nel fegato, insieme a un miglioramento della sensibilità all’insulina e dei marcatori della funzionalità epatica. Al contrario, i topi geneticamente modificati per sovraesprimere miR-93 hanno mostrato compromissioni più gravi del metabolismo epatico.
La vitamina B3 come candidato terapeutico
Inoltre, lo screening di 150 farmaci approvati dalla FDA ha rivelato che la niacina (vitamina B3) sopprime in modo più efficace il miR-93. I topi trattati con niacina hanno mostrato una significativa diminuzione dei livelli epatici di miR-93 e un notevole aumento dell’attività di SIRT1. SIRT1 attivata ha ripristinato le vie metaboliche lipidiche interrotte, normalizzando così l’omeostasi lipidica epatica.
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Spiegano gli autori:
“Abbiamo analizzato in modo completo i profili di espressione dei miRNA nei tessuti epatici di pazienti con MASLD e di topi obesi indotti dalla dieta. Topi knockout (KO) per miR-93 sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi e fruttosio (HFHFr) per valutare l’impatto della carenza di miR-93 sulla MASLD. È stata eseguita un’analisi del trascrittoma per chiarire i meccanismi molecolari e il ruolo di miR-93 nella MASLD. Inoltre, abbiamo utilizzato un sistema di screening ad alto rendimento per identificare farmaci in grado di modulare l’espressione di miR-93. Il miR-93 è risultato significativamente sovraregolato nel fegato di pazienti con MASLD e di topi obesi indotti dalla dieta. I topi KO per miR-93 hanno mostrato una riduzione della steatosi epatica. In particolare, la carenza di miR-93 ha sovraregolato i geni coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi e ha sottoregolato i geni associati alla biosintesi del colesterolo. La sirtuina 1 (SIRT1) è stata identificata come bersaglio diretto del miR-93 e il miR-93 KO ha aumentato l’espressione di SIRT1 e attivato la via di segnalazione LKB1-AMPK. Il trattamento con niacina ha sottoregolato il miR-93, migliorando la steatosi epatica attraverso l’aumento dell’attività di SIRT1. Questi risultati suggeriscono che miR-93 può rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico per la MASLD. Lo studio dimostra il potenziale terapeutico della niacina nella modulazione dell’asse miR-93/SIRT1, offrendo un nuovo potenziale trattamento per la MASLD, una patologia con opzioni terapeutiche attualmente limitate“.
Abstract grafico
Credito Metabolism
Il team di ricerca ha spiegato: “Questo studio chiarisce con precisione l’origine molecolare della Steatosi epatica e dimostra il potenziale di riutilizzo di un composto vitaminico già approvato per modulare questo percorso, che ha un’elevata rilevanza clinica traslazionale”.
Hanno aggiunto: “Dato che la niacina è un farmaco consolidato e sicuro utilizzato per trattare l’iperlipidemia, è promettente come candidato per le terapie combinate che prendono di mira i percorsi dei miRNA nella steatosi epatica“.
Fonte:Metabolism