Cancro del sangue-immagine: abstract grafico. Crediti: Cell Stem Cell
Un gene chiamato DNMT3A è importante per guidare le cellule staminali del sangue nella formazione di tutti i tipi di cellule presenti nel sangue, inclusi globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Quando questo gene accumula mutazioni – che possono verificarsi con l’età o a causa di esposizioni ambientali come il fumo – aumenta il rischio di sviluppare tumori del sangue come la leucemia mieloide acuta (LMA).
Il gene DNMT3A agisce aggiungendo tag chimici alla molecola di DNA in un processo chiamato metilazione del DNA. Finora, la metilazione del DNA era l’unica funzione nota di questo gene, ma non è chiaro come i modelli alterati di metilazione del DNA, causati da versioni mutate del gene DNMT3A, contribuiscano all’alterazione della formazione delle cellule del sangue e al cancro del sangue.
Ora, una nuova ricerca condotta dai ricercatori della WashU Medicine fornisce la prova che DNMT3A ha modi precedentemente sconosciuti di influenzare la longevità delle cellule staminali del sangue e la stabilità del genoma, che non sono affatto correlati alle sue funzioni di metilazione.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell Stem Cell, è stato guidato da Grant A. Challen, Professore di medicina presso la Divisione di Oncologia. Challen è anche ricercatore presso il Siteman Cancer Center, con sede presso il Barnes-Jewish Hospital e la WashU Medicine.
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Lo studio, condotto su modelli murini e cellule umane, dimostra che, indipendentemente dalla metilazione, DNMT3A ha un impatto sulla lunghezza dei telomeri, le estremità delle molecole di DNA che si accorciano a ogni divisione cellulare, limitando il numero di divisioni che può subire. Quando DNMT3A è assente o disfunzionale, i telomeri rimangono lunghi, eliminando così i limiti di replicazione e consentendo alle cellule staminali del sangue di moltiplicarsi indefinitamente, un segno distintivo del cancro.
Spiegano gli autori:
“DNMT3A è un regolatore critico delle decisioni sul destino delle cellule staminali emopoietiche (HSC) ed è il gene più frequentemente mutato nell’ematopoiesi clonale umana (CH). DNMT3A è descritto come un enzima DNA metiltransferasi, ma le cellule con perdita di funzione di DNMT3A mostrano lievi alterazioni nella metilazione del DNA che non sono correlate a un’espressione genica alterata. Per esplorare la possibilità che Dnmt3a abbia funzioni indipendenti dalla metilazione del DNA nelle HSC, abbiamo creato una serie allelica di topi con diversi livelli di Dnmt3a con compromissione della metilazione del DNA. L’espansione clonale delle HSC con deficit di Dnmt3a è stata ripristinata dalle proteine Dnmt3a prive di capacità di metilazione del DNA, suggerendo che Dnmt3a svolga importanti funzioni non canoniche nelle HSC. Le HSC Dnmt3a -null possono essere trapiantate indefinitamente, il che implica la capacità di aggirare i meccanismi che limitano la durata replicativa delle HSC, come l’accorciamento dei telomeri. Le HSC Dnmt3a -null mostrano una maggiore attività telomerasica e mantengono la lunghezza dei telomeri anche dopo trapianti seriali, rivelando un ruolo precedentemente non identificato delle mutazioni DNMT3A nella regolazione della longevità delle HSC, non correlato alla funzione di metilazione del DNA“.
Ulteriori esperimenti hanno inoltre evidenziato ruoli precedentemente sconosciuti di questo gene nella risposta ai danni del DNA, che a sua volta contribuisce allo sviluppo e alla progressione del cancro. Le scoperte ampliano la comprensione del ruolo di questo gene nei tumori del sangue e potrebbero contribuire a svelare nuovi approcci terapeutici.
Fonte: Cell Stem Cell