Olorofim/Aspergillosi-Immagine credit public domain.
I ricercatori della KU Leuven, dell’University of California Davis Medical Center, dell’Università di Colonia e di oltre 20 Istituti che hanno collaborato, riferiscono che l’antimicotico Olorofim ha dimostrato efficacia e tollerabilità nei pazienti affetti da malattie fungine invasive che avevano esaurito la maggior parte delle altre opzioni terapeutiche.
Le malattie fungine invasive causate da muffe patogene, causano gravi malattie e decessi, soprattutto quando i trattamenti falliscono a causa di resistenza o intolleranza. Sebbene esistano agenti antifungini come polieni, triazoli ed echinocandine, molti patogeni mostrano resistenza.
Esistono poche alternative, soprattutto perché la resistenza ai farmaci si sta diffondendo e i trattamenti convenzionali producono tossicità o non riescono a raggiungere concentrazioni attive.
Le specie di Aspergillus resistenti ai Triazoli e le muffe come Lomentospora prolificans e Scedosporium presentano notevoli sfide cliniche, poiché spesso resistono a quasi tutti gli antimicotici autorizzati. Sebbene la maggior parte di questi casi si verifichi in ospiti immunocompromessi, le infezioni sono sempre più segnalate in individui immunocompetenti.
L’Olorofim, un nuovo antimicotico appartenente alla classe degli orotomidi, interrompe la biosintesi delle pirimidine fungine, causando direttamente la morte delle cellule fungine. Precedenti test di laboratorio hanno dimostrato la sua efficacia contro i funghi resistenti alle attuali terapie antimicotiche.
Nello studio “Olorofim per il trattamento di malattie fungine invasive in pazienti con poche o nessuna opzione terapeutica : uno studio di fase 2b a braccio singolo, in aperto”, pubblicato su The Lancet Infectious Diseases, i ricercatori hanno valutato l’efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica dell’olorofim orale in pazienti con malattie fungine invasive.
In totale sono stati curati 203 pazienti di età pari o superiore a 16 anni in 22 centri di 11 paesi.
Inizialmente i pazienti hanno ricevuto Olorofim per via orale come dose di carico in base al peso di 180-300 mg, suddivisa in due o tre dosi il primo giorno, seguita da 120-240 mg al giorno dal secondo giorno in poi.
Sulla base dei dati farmacocinetici dei primi 25 pazienti, il dosaggio è stato semplificato dal paziente 59 in poi con una dose di carico di 150 mg due volte al giorno il primo giorno, seguita da una dose di mantenimento fissa di 90 mg due volte al giorno fino al giorno 84, con una terapia prolungata consentita secondo necessità.
La risposta globale positiva, che ha richiesto miglioramenti nelle misure cliniche, radiologiche e micologiche, è stata confermata in 58 su 202 pazienti (28,7%) al giorno 42 e in 55 pazienti (27,2%) al giorno 84.
Quando la malattia stabile veniva inclusa come successo, i tassi erano del 75,2% al giorno 42 e del 63,4% al giorno 84. La mortalità per tutte le cause era dell’11,9% al giorno 42 e del 16,3% al giorno 84. La malattia stabile richiedeva che l’infezione non peggiorasse, ma che non mostrasse nemmeno un miglioramento misurabile in uno o più dei tre criteri valutati.
In 20 pazienti (10%) si è verificato un danno epatico farmaco-indotto, probabilmente correlato a Olorofim, che si è risolto in tutti i casi dopo modifica della dose o interruzione del trattamento. L’intolleranza gastrointestinale si è verificata nel 10% dei casi, per lo più di entità lieve o moderata. Non sono stati registrati decessi correlati al trattamento.
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I ricercatori concludono che l’Olorofim è risultato efficace nei pazienti con poche o nessuna altra opzione terapeutica per la malattia fungina invasiva. Il danno epatico indotto dal farmaco, l’evento avverso clinicamente più significativo, è stato gestito fino alla risoluzione in tutti i casi mediante modifica della dose o sospensione del trattamento.
È stato avviato uno studio di fase III sull’Olorofim per il trattamento dell’aspergillosi invasiva per definirne ulteriormente il ruolo terapeutico.