Tumori al fegato-Immagine credit public domain.
Un nuovo studio condotto dai ricercatori dell’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center potrebbe contribuire a spiegare perché alcuni tumori al fegato si ripresentano rapidamente dopo l’ablazione termica, una tecnica mininvasiva guidata dalle immagini, ampiamente utilizzata, che uccide le cellule tumorali applicando calore intenso attraverso una sonda aghiforme.
Il team ha scoperto che la proteina legante lo zucchero Galectina-1 (Gal-1) svolge un ruolo fondamentale nell’aiutare il carcinoma epatocellulare, la forma più comune di cancro primario al fegato, a resistere all’ablazione termica e persino a prosperare dopo essere stato trattato con calore elevato.
“Abbiamo scoperto che Gal-1 alimenta le cellule tumorali aumentando la loro capacità di produrre energia attraverso il metabolismo degli zuccheri, consentendo loro di resistere agli effetti dello stress termico“, ha affermato il Dott. Jason Chiang, Professore associato di Scienze Radiologiche presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA e autore principale dello studio. “Facilita la produzione dell’energia aggiuntiva necessaria alle cellule tumorali del fegato per continuare a crescere, anche dopo essere state esposte all’ablazione termica. Questo aiuta le cellule non solo a riprendersi rapidamente dopo l’ablazione, ma anche a progredire ancora più rapidamente nelle immagini di follow-up“.
La scoperta, pubblicata su Hepatology, indica una nuova promettente strategia che prevede l’utilizzo mirato di Gal-1 per bloccare il meccanismo di sopravvivenza del cancro. Questo approccio combinato potrebbe migliorare l’efficacia dell’ablazione termica nei pazienti con tumore al fegato in fase iniziale non resecabile e ridurre il rischio di progressione dopo il trattamento.
Sebbene l’ablazione di solito distrugga le cellule tumorali al centro dell’area trattata e possa essere curativa, fino al 40% dei pazienti prima o poi manifesta una recidiva del cancro, spesso ai margini del tumore, dove il calore è meno intenso.
“Sappiamo da tempo che il centro del tumore viene distrutto dall’ablazione, ma i margini spesso rimangono vulnerabili. Quello che non avevamo ancora compreso appieno era come alcune di queste cellule tumorali periferiche riuscissero a resistere al calore peri-ablazionale, ma ora sappiamo che Gal-1 sembra svolgere un ruolo fondamentale nell’aiutarle a sopravvivere e continuare a crescere”, dice Tu Nguyen, studente di medicina presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA e primo autore dell’articolo.
Per comprendere meglio come funziona Gal-1 e come influenza il trattamento del cancro al fegato, i ricercatori hanno analizzato 58 campioni di biopsia pre-ablazione di pazienti con cancro al fegato in fase iniziale, mai trattati in precedenza, che hanno successivamente riscontrato una risposta al trattamento o recidive locali. Utilizzando tecniche di laboratorio avanzate per analizzare i profili proteici dei campioni di biopsia pre-ablazione, hanno scoperto che Gal-1 è sovraprodotto nei tumori che hanno presentato una rapida recidiva dopo l’ablazione termica.
Utilizzando campioni bioptici di pazienti, colture cellulari geneticamente modificate e modelli murini di cancro, i ricercatori hanno dimostrato che Gal-1 migliora la capacità delle cellule tumorali di utilizzare lo zucchero attraverso un processo chiamato glicolisi, anche in condizioni di stress termico. Hanno anche scoperto che Gal-1 contribuisce ad alimentare un altro importante sistema di produzione di energia nelle cellule, noto come ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA). Insieme, questi percorsi metabolici forniscono un vantaggio in termini di sopravvivenza alle cellule tumorali con livelli più elevati di Gal-1 dopo l’esposizione al calore subletale presente nelle periferie delle zone di ablazione, consentendo loro di rigenerarsi rapidamente dopo l’ablazione.
“Sebbene Gal-1 sia stato precedentemente associato alla diffusione del cancro e alla resistenza alla terapia in altri tipi di tumore, questo studio è tra i primi a collegare la recidiva del cancro al fegato a uno specifico meccanismo metabolico guidato da Gal-1“, hanno osservato i ricercatori.
Per testare una potenziale soluzione farmaceutica, il team ha abbinato l’ablazione termica a un farmaco che blocca Gal-1, chiamato OTX008. Si tratta di un inibitore a piccole molecole che si lega selettivamente a Gal-1 per interromperne la funzione all’interno delle cellule tumorali. Testato sui topi, l’approccio terapeutico combinato ha portato a una riduzione di 2 volte delle dimensioni del tumore e a una significativa diminuzione della capacità delle cellule tumorali di produrre energia, rispetto a entrambi i trattamenti singolarmente. Questi effetti sono stati strettamente correlati a livelli inferiori della proteina Gal-1 nei tumori trattati con la terapia combinata, suggerendo che l’inibizione di Gal-1 potrebbe sensibilizzare i tumori epatici all’ablazione e ridurre il rischio di recidiva.
“Bloccando Gal-1, non solo miglioriamo l’efficacia dell’ablazione termica standard nel cancro al fegato in fase iniziale, ma potremmo anche aprire le porte a migliori opzioni di trattamento in tutte le fasi del cancro al fegato”, ha affermato Chiang. “Gal-1 è una proteina evolutivamente conservata che viene utilizzata non solo nel metabolismo del cancro, ma anche nell’immunologia e nelle vie di segnalazione del cancro. Esiste quindi un enorme potenziale nell’interrompere Gal-1 per migliorare anche i tassi di risposta dei farmaci attualmente utilizzati per trattare i tumori al fegato in fase avanzata“.
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Sebbene siano necessari ulteriori studi per confermare i risultati nei pazienti umani, la ricerca mostra notevoli potenzialità cliniche per il miglioramento degli esiti clinici. La scoperta non solo identifica un fattore metabolico chiave nella recidiva del cancro al fegato, ma introduce anche un potenziale nuovo bersaglio terapeutico. Integrando l’inibizione di Gal-1 nelle strategie terapeutiche esistenti, i medici potrebbero essere in grado di eliminare le cellule tumorali residue, ridurre i tassi di recidiva e potenzialmente estendere questo beneficio anche agli stadi più avanzati della malattia.
Altri autori di questo studio, tutti dell’UCLA, sono Yonghwan Shin, Aravinth Ruppa, Abigail Krall, Janet Pham, Po-Chun Chen, Hannah Mirmohammadi, Pedram Keshavaraz, Richard Finn, Vatche Agopian, Samuel French, Heather Christofk, David Lu e Steven Raman.
Il lavoro è stato sostenuto in parte dall’UCLA Department Exploratory Research Grant, dall’UCLA Health Jonsson Comprehensive Center Fellowship Grant e dal Radiological Society of North America Research Scholar Grant.
Fonte: Hepatology