Cancro al seno triplo negativo- Immagine credit public domain.
Il cancro al seno è uno dei tumori più comuni tra le donne negli Stati Uniti. Grazie a decenni di ricerca fondamentale, è anche uno dei più curabili. L’eccezione è una variante particolarmente aggressiva nota come cancro al seno triplo negativo (TNBC). Rappresenta dal 10 al 15% di tutti i casi di cancro al seno. Colpisce in modo sproporzionato le donne più giovani e afroamericane. Non esistono terapie efficaci. Una nuova scoperta del Professor David Spector del Cold Spring Harbor Laboratory e del dottorando Wenbo Xu, pubblicata su Molecular Cancer Research, una rivista dell’American Association for Cancer Research, potrebbe contribuire a individuare la prima causa.
Il gruppo di Spector studia il ruolo degli RNA chiamati lunghi RNA non codificanti (lncRNA) nella formazione del cancro. I ricercatori hanno ora scoperto che un lncRNA raramente studiato, precedentemente implicato nel cancro gastrico, gioca un ruolo anche nel TNBC: si chiama LINC01235. Il laboratorio di Spector ha trovato LINC01235 durante il sequenziamento dell’RNA su organoidi di tumore al seno umano, minuscoli modelli tumorali tridimensionali. Xu, che ha guidato il progetto, ha sospettato un legame tra LINC01235 e TNBC durante l’analisi dei dati di The Cancer Genome Atlas, un database di oltre 11.000 pazienti oncologici. I dati suggerivano che l’espressione di LINC01235 fosse correlata a quella del gene del cancro al seno NFIB , già associato al TNBC.
“Tuttavia, si sapeva “molto poco” di NFIB e quasi nulla di LINC01235“, afferma Spector. “Quindi, il team ha deciso di “approfondire la questione”. Avevano domande importanti: “Come funziona nella cellula? In quali processi potrebbe essere coinvolto? Ci siamo imbattuti in questa interessante storia sulla sua posizione nel genoma e sul gene che regola“.
Per testare l’ipotesi di Xu, il team ha isolato LINC01235 nelle cellule tumorali, utilizzando CRISPR. Separatamente, lo hanno isolato in cellule tumorali e organoidi, utilizzando molecole antisenso. In entrambi gli esperimenti, hanno scoperto che la riduzione della produzione di RNA riduceva anche l’espressione di NFIB. Quando ciò accadeva, la formazione di organoidi nel tumore al seno triplo negativo risultava inibita.
Spiegano gli autori:
“Abbiamo identificato un lungo RNA non codificante, LINC01235 , con significativo arricchimento nelle cellule progenitrici luminali (LP) in organoidi e linee cellulari di carcinoma mammario triplo negativo (TNBC). Il knockdown mediato da antisenso o il knockout genetico di LINC01235 nelle linee cellulari TNBC ha portato a un declino della proliferazione cellulare e ha influenzato negativamente la capacità di formare organoidi. Un’analisi completa della coespressione, sfruttando i dati del Cancer Genome Atlas, ha rivelato una netta correlazione tra l’espressione di LINC01235 e l’espressione di NFIB , un gene vicino che codifica per un fattore di trascrizione. Successivi studi di knockout CRISPR o di knockdown mediato da oligonucleotidi antisenso hanno dimostrato un ruolo regolatorio a monte di LINC01235 su NFIB . Inoltre, le nostre ricerche hanno dimostrato che LINC01235 regola la via di segnalazione di Notch attraverso NFIB , e l’isolamento della cromatina mediante purificazione dell’RNA seguito da risultati di qPCR ha indicato il legame diretto di LINC01235 al promotore di NFIB . I nostri risultati dimostrano che LINC01235 regola positivamente la trascrizione di NFIB , che a sua volta modula la via di segnalazione di Notch, influenzando la proliferazione cellulare LP-like nella progressione del cancro al seno. Questo studio evidenzia un ruolo fondamentale di LINC01235 nel TNBC e il suo potenziale come bersaglio terapeutico”.
Questo studio dimostra il ruolo centrale di LINC01235 come regolatore positivo a monte di NFIB e del percorso di segnalazione Notch per indurre la produzione di cellule simili a LP nel TNBC”.
Abstract grafico
“I nostri risultati dimostrano che LINC01235 regola positivamente la trascrizione di NFIB. Questo modula la via di segnalazione NOTCH, influenzando la proliferazione cellulare nella progressione del tumore al seno triplo negativo (TNBC)”, dice Wenbo Xu, studente laureato.
Leggi anche:Cancro al seno triplo negativo: acidi grassi promuovono resistenza alla terapia
Sono necessarie ulteriori ricerche affinché gli scienziati possano trovare un potenziale trattamento per il TNBC. “Tuttavia“, afferma Spector, “questi risultati evidenziano l’importanza degli RNA non codificanti in questa ricerca: l’obiettivo qui è comprendere i meccanismi attraverso cui funziona la cellula e come gli stati patologici prendano il sopravvento su tali funzioni, magari sovraregolando o sottoregolando una molecola di RNA. Il nostro obiettivo a lungo termine è cercare di trovare uno o più lncRNA che possano eventualmente rappresentare bersagli terapeutici. Ognuno di essi rappresenta un ulteriore anello della catena. Quindi, LINC01235 rappresenta un passo fondamentale nella giusta direzione”.
Fonte: Molecular Cancer Research