Chemioterapia-Immagine credit public domain.
Per la prima volta, gli scienziati hanno studiato sistematicamente gli effetti genetici della chemioterapia sui tessuti sani.
I ricercatori del Wellcome Sanger Institute, dell’Università di Cambridge, del Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH) e i loro collaboratori hanno analizzato i genomi delle cellule del sangue di 23 pazienti di tutte le età che erano stati trattati con una serie di chemioterapie.
Pubblicato il 1° luglio su Nature Genetics, lo studio dei ricercatori dimostra che molti, ma non tutti, gli agenti chemioterapici causano mutazioni e invecchiamento precoce nel sangue sano.
Come membri del team Mutographs del Cancer Grand Challenges, i ricercatori hanno scoperto nuovi modelli di danni al DNA, o firme mutazionali, associati a specifici farmaci chemioterapici.
I ricercatori suggeriscono che gli effetti genetici dannosi della chemioterapia identificati mediante il sequenziamento dell’intero genoma potrebbero orientare il futuro trattamento dei pazienti con chemioterapie efficaci che abbiano effetti meno dannosi sui tessuti sani.
La chemioterapia è un tipo di trattamento antitumorale che agisce uccidendo le cellule tumorali. È un trattamento sistemico, il che significa che agisce in tutto il corpo, e può essere somministrato come singolo farmaco chemioterapico o come combinazione di farmaci. Nei paesi sviluppati, si stima che circa il 10% della popolazione abbia ricevuto trattamenti chemioterapici per cancro e altre malattie nel corso della propria vita.
La chemioterapia può avere effetti collaterali a lungo termine sui tessuti sani non tumorali ed è associata a un aumento del rischio di tumori secondari. Tuttavia, la comprensione dei meccanismi biologici alla base di questi effetti collaterali è limitata.
Grazie alle nuove tecnologie genomiche, i ricercatori possono esplorare le mutazioni nelle cellule normali e iniziare a studiare l’entità e le conseguenze a lungo termine dei danni al DNA causati dalla chemioterapia sui tessuti sani.
In un nuovo studio, gli scienziati si sono prefissati di studiare gli effetti della chemioterapia sul sangue sano. Il team di Mutographs del Sanger Institute dell’Università di Cambridge (CUH) e i suoi collaboratori hanno scelto di studiare il sangue per la sua facilità di campionamento e la possibilità di coltivarlo in laboratorio. Inoltre, il numero di mutazioni nel sangue normale è molto costante tra le persone, il che fornisce un buon punto di partenza per verificare se siano più elevate negli individui sottoposti a chemioterapia.
I ricercatori hanno sequenziato i genomi delle cellule del sangue di 23 individui di età compresa tra i 3 e gli 80 anni, trattati con una serie di chemioterapie per vari tumori del sangue e tumori solidi. La maggior parte dei pazienti era stata curata presso l’Addenbrooke’s Hospital di Cambridge e aveva ricevuto una combinazione di farmaci chemioterapici. Complessivamente, erano stati esposti a 21 farmaci appartenenti a tutte le principali classi chemioterapiche, inclusi agenti alchilanti, agenti a base di platino e antimetaboliti. I risultati sono stati confrontati con i dati genomici di nove persone sane che non avevano mai ricevuto chemioterapia.
Analizzando i dati del sequenziamento dell’intero genoma, il team ha scoperto che molte classi di chemioterapici, ma non tutte, producono un numero maggiore di mutazioni nelle cellule del sangue normali. Ad esempio, un paziente di tre anni trattato per neuroblastoma, un tumore del tessuto nervoso, presentava un numero di mutazioni superiore a quello riscontrato in ottantenni che non avevano mai ricevuto chemioterapia.
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Esaminando i modelli di danno nel DNA, noti come firme mutazionali, i ricercatori hanno dimostrato che diversi chemioterapici presentano firme mutazionali diverse e hanno identificato quattro nuove firme riscontrate nei pazienti trattati con chemioterapia.
Ad esempio, i ricercatori hanno scoperto che alcuni agenti a base di platino, come il carboplatino e il cisplatino, causavano un numero molto elevato di mutazioni, mentre altri farmaci della stessa classe, come l’oxaliplatino, non lo facevano.
I ricercatori suggeriscono che se questi farmaci venissero utilizzati in modo intercambiabile nella cura del cancro, e supponendo che abbiano la stessa efficacia, allora questo tipo di informazione genetica potrebbe essere incorporata per somministrare chemioterapie con meno effetti dannosi.
Il team ha anche fatto delle scoperte sugli effetti della chemioterapia sulla popolazione di cellule che generano il sangue, note come cellule staminali emopoietiche.
Durante l’invecchiamento normale, la diversità delle cellule staminali emopoietiche che producono sangue diminuisce a causa dell’espansione di cloni di cellule che presentano mutazioni “driver” nei geni tumorali. La chemioterapia ha causato un modello di cambiamento simile, ma prematuramente in alcuni adulti di mezza età. In particolare, nei bambini sottoposti a chemioterapia, il loro sangue sembrava invecchiare prematuramente, il che potrebbe aumentare il rischio di tumori secondari in età avanzata.
Gli scienziati suggeriscono che i dati genomici potrebbero aiutare a scegliere le chemioterapie per i bambini che riducono al minimo questo invecchiamento precoce, mentre le tecnologie genomiche potrebbero monitorare ulteriori cambiamenti in età avanzata.
La Dott.ssa Emily Mitchell, prima autrice del Wellcome Sanger Institute e clinica presso il CUH, ha dichiarato: “Per la prima volta, abbiamo esaminato in modo sistematico gli effetti genetici della chemioterapia sui tessuti sani, in questo caso il sangue. Abbiamo scoperto che alcune chemioterapie, ma non tutte, causano mutazioni genetiche e invecchiamento precoce nel sangue sano. Questo studio getta le basi per future ricerche sugli effetti della chemioterapia su molti altri tessuti sani, inclusi i prelievi di tessuto multipli prima e dopo il trattamento, in una varietà di chemioterapie su un gruppo più ampio di pazienti. Questa visione completa rivelerebbe l’intera gamma di effetti delle diverse chemioterapie e ci aiuterebbe a ottimizzare la salute dei pazienti a lungo termine“.
La Dott.ssa Jyoti Nangalia, co-autrice principale presso il Wellcome Sanger Institute e consulente ematologa presso il CUH, ha dichiarato: “Gli effetti della chemioterapia che osserviamo in questo studio – un numero crescente di mutazioni e l’invecchiamento precoce del sangue sano – contribuiscono ragionevolmente all’aumento del rischio di ulteriori tumori e alla capacità del paziente di tollerare ulteriori trattamenti in futuro. Dato che per molti tumori, i farmaci chemioterapici possono essere sostituiti da altri agenti per ottenere risultati simili, ci auguriamo che tali dati genomici possano guidare l’ottimizzazione dei futuri piani di trattamento per fornire chemioterapie efficaci con molti meno effetti collaterali dannosi per i pazienti”.
Questa importante ricerca ci aiuta a comprendere meglio come alcuni farmaci chemioterapici possano influenzare sia le cellule sane che quelle tumorali. “Sebbene molti tumori possano ora essere trattati con terapie di precisione, la chemioterapia rimane un metodo fondamentale per trattare alcuni tumori e salva molte vite ogni anno, quindi è fondamentale che i pazienti continuino con il trattamento raccomandato dal proprio medico. Allo stesso tempo, studi come questo sono fondamentali per aiutare gli scienziati a migliorare i trattamenti contro il cancro in futuro, rendendoli non solo più efficaci, ma anche più sicuri per le persone che convivono con il cancro”, dice David Scott, Direttore di Cancer Grand Challenges.
Il Professor Sir Mike Stratton, responsabile del team Mutographs e coautore principale presso il Wellcome Sanger Institute, ha dichiarato: “Credo che i risultati di questo studio abbiano implicazioni per il modo in cui le chemioterapie vengono utilizzate per trattare i pazienti oncologici. Siamo costantemente alla ricerca di modi migliori per somministrare la terapia e ridurre al minimo gli effetti collaterali dei trattamenti tossici e sistemici. Spero che le informazioni genomiche derivanti da questo e da futuri studi orientino le scelte in materia di chemioterapie e la loro adozione nella pratica clinica“.