Colesterolo-Immagine credit public domain.
Un team internazionale di ricercatori ha scoperto come il colesterolo possa compromettere il funzionamento interno del cuore accumulandosi nei mitocondri dei cardiomiociti. Hanno anche sviluppato un’immunoterapia sperimentale in grado di invertire questo processo e ripristinare la produzione di energia cellulare.
Lo studio, pubblicato di recente sul Journal of Lipid Research, è stato condotto dalla Dott.ssa Vicenta Llorente-Cortés, ricercatrice presso il gruppo Lipidi e Patologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerca Biomedica di Barcellona (IIBB-CSIC), parte del Consiglio Nazionale delle Ricerche Spagnolo (CSIC), dell’Istituto di Ricerca Biomedica di Sant Pau (IR Sant Pau) e del CIBERCV.
La ricerca è stata condotta in collaborazione con scienziati del CIBERdem, dell’Istituto di biologia molecolare di Barcellona (IBMB-CSIC), dell’Università di Barcellona (UB), dell’Università autonoma di Barcellona (UAB), dell’Università della California (USA) e dell’Università di Tolosa (Francia).
Il cuore, vulnerabile al danno lipidico
Il cuore richiede un apporto energetico elevato e costante e dipende dall’efficienza dei suoi mitocondri per sostenere la contrazione continua del muscolo cardiaco. Infatti, i cardiomiociti (cellule del muscolo cardiaco) sono tra le cellule umane più ricche di mitocondri: quasi un terzo del loro volume è costituito da mitocondri. Questi organelli convertono i nutrienti in energia attraverso un processo chiamato fosforilazione ossidativa, essenziale per la funzione cardiaca.
Diversi studi hanno indicato che in condizioni metaboliche alterate, come obesità, diabete o ipercolesterolemia, si verifica una progressiva disfunzione mitocondriale, che peggiora lo scompenso cardiaco. Questo studio identifica, per la prima volta, un preciso meccanismo cellulare attraverso il quale gli esteri del colesterolo, trasportati dalle lipoproteine, penetrano nei cardiomiociti e si accumulano all’interno dei loro mitocondri, causando compromissioni strutturali e funzionali.
Il recettore LRP1 e il colesterolo mitocondriale: un legame diretto
I ricercatori hanno dimostrato che il recettore LRP1, una proteina localizzata sulla membrana cellulare dei cardiomiociti, è il principale fattore responsabile del trasporto del colesterolo esterificato dalle lipoproteine ai cardiomiociti. In condizioni lipotossiche, questo colesterolo si accumula nelle membrane e all’interno dei mitocondri. Il risultato è l’alterazione dell’architettura mitocondriale, la compromissione della catena respiratoria e una significativa perdita della capacità di produzione di energia.
“Abbiamo svelato un meccanismo precedentemente sconosciuto: il colesterolo trasportato dalle lipoproteine non si limita a colpire i vasi sanguigni o ad accumularsi nelle placche, ma penetra addirittura nei mitocondri del cuore. L’accumulo di esteri del colesterolo nei mitocondri compromette la respirazione cellulare e, di conseguenza, la funzione del cuore stesso”, spiega la Dott.ssa Vicenta Llorente-Cortés, ricercatrice del CSIC, autrice principale dello studio e coordinatrice dei gruppi CIBERCV e CIBERdem presso l’IIBB-CSIC e l’IR Sant Pau.
Per contrastare questo meccanismo dannoso, il team ha sviluppato un’immunoterapia sperimentale basata su anticorpi monoclonali che agiscono specificamente sul dominio P3 del recettore LRP1. Questa strategia consente un blocco selettivo che impedisce al recettore LRP1 di trasferire gli esteri del colesterolo, trasportati nel flusso sanguigno dalle lipoproteine, all’interno della cellula.
Immagine: il colesterolo esterificato, trasportato dalle lipoproteine, raggiunge i mitocondri del cuore e ne interrompe la bioenergetica. Crediti: IR Sant Pau
Un approccio multitecnico e multiorganico per scoprire un meccanismo nascosto
Immagine: Per condurre questa ricerca, gli scienziati hanno utilizzato una combinazione di tecniche bioenergetiche avanzate (Università della California), spettrometria di massa (Università di Tolosa) e microscopia confocale ed elettronica (IR Sant Pau e Università di Barcellona). Hanno utilizzato un modello di coniglio con un profilo lipidico simile a quello umano per simulare condizioni dislipidemiche associate a malattie cardiovascolari (CSIC).
I ricercatori hanno eseguito analisi di frazionamento subcellulare per isolare i mitocondri e quantificarne il contenuto lipidico e hanno utilizzato tecniche di respirometria ad alta precisione per valutare l’efficienza della catena respiratoria mitocondriale in presenza e in assenza di accumulo di colesterolo nei cuori del modello sperimentale.
Anticorpi anti-P3: una soluzione sperimentale dal grande potenziale
Studi condotti sul modello di coniglio, con un profilo lipidico e lipoproteico simile a quello umano, hanno dimostrato che questa immunoterapia riduce significativamente il carico lipidico mitocondriale, in particolare il contenuto di esteri del colesterolo coinvolti nella respirazione cellulare. Come conseguenza diretta, è stato osservato il ripristino dell’architettura mitocondriale, incluso il recupero delle creste mitocondriali, strutture chiave per la respirazione cellulare.
Inoltre, la terapia migliora l’efficienza della fosforilazione ossidativa e normalizza la produzione di ATP, la molecola energetica che alimenta la contrazione cardiaca.
Un altro effetto significativo osservato in seguito al trattamento con anticorpi anti-P3 è stato il miglioramento delle dinamiche di interazione tra mitocondri e goccioline lipidiche citoplasmatiche, a indicare una riorganizzazione funzionale del metabolismo cellulare.
Questo approccio terapeutico, innovativo e altamente mirato, non solo arresta il danno causato dall’accumulo di colesterolo, ma ne inverte anche gli effetti sul sistema energetico cardiaco. Secondo i ricercatori, questa strategia potrebbe potenzialmente essere applicata in futuro per trattare diverse condizioni cardiovascolari in cui profili lipidici alterati promuovono la deposizione intracellulare di colesterolo, come nell’obesità, nell’ischemia miocardica o nell’ipercolesterolemia cronica.
“Il nostro trattamento sperimentale ci consente di agire sul cuore a un livello che prima non era stato preso di mira: all’interno della cellula, nei mitocondri, dove viene generata l’energia vitale del muscolo cardiaco“, sottolinea il Dott. Llorente-Cortés.
Leggi anche:Colesterolo: nuovo esame del sangue potrebbe salvarti il cuore
Rispondere a un bisogno clinico insoddisfatto
Le malattie cardiovascolari sono responsabili di un decesso su tre in tutto il mondo. Sebbene i trattamenti attuali abbiano compiuto progressi significativi nel controllo dei fattori di rischio tradizionali come l’ipertensione o il colesterolo plasmatico, non esiste ancora una strategia efficace per affrontare il danno metabolico intracellulare nel cuore, in particolare il danno mitocondriale.
Questo studio propone un approccio completamente nuovo: intervenire direttamente nel processo che porta all’accumulo di colesterolo nei macchinari energetici delle cellule cardiache, prevenendo così la disfunzione bioenergetica che precede l’insufficienza cardiaca.
“Questa scoperta ha implicazioni cliniche molto chiare: ci permette di immaginare nuove terapie volte a preservare la funzione mitocondriale nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Ciò è particolarmente rilevante nei contesti in cui il colesterolo circolante rimane persistentemente elevato e abbassarlo dall’esterno non è più sufficiente: è necessario proteggere il cuore dall’interno“, conclude la Dott.ssa Llorente-Cortés.
Fonte: Journal of Lipid Research