Un raro ma grave disturbo della coagulazione legato ad alcuni vaccini contro il COVID-19 e alle infezioni naturali da adenovirus, ha lasciato perplessi gli scienziati per anni.
La trombocitopenia e trombosi immunitaria indotta da vaccino (VITT) è una rara complicanza protrombotica che si verifica dopo la vaccinazione con vettore adenovirale contro la malattia da coronavirus 2019; in rari casi, può verificarsi anche dopo un’infezione naturale da adenovirus. La VITT è mediata da anticorpi attivanti le piastrine contro la proteina altamente cationica fattore piastrinico 4 (PF4). L’antigene scatenante e l’immunopatogenesi sottostanti rimangono sconosciuti.
Un team internazionale di ricercatori della McMaster University (Canada), della Flinders University (Australia) e dell’Universitätsmedizin Greifswald (Germania), ha identificato il motivo per cui un numero molto limitato di persone ha sviluppato gravi coaguli di sangue dopo aver ricevuto alcuni vaccini contro il COVID-19 o dopo un’infezione naturale da adenovirus. I loro risultati indicano un errore inaspettato del sistema immunitario, che in rari casi prende di mira la molecola sbagliata.
Lo studio, pubblicato sul New England Journal of Medicine, spiega come l’organismo possa talvolta produrre anticorpi dannosi che attaccano le proprie proteine del sangue, causando la trombocitopenia e trombosi immunitaria indotta dal vaccino (VITT). I ricercatori hanno individuato l’esatta componente virale in grado di innescare questa risposta in condizioni insolite.
Hanno anche descritto un percorso biologico precedentemente sconosciuto che mostra come una normale difesa immunitaria possa trasformarsi in una reazione dannosa. Questa intuizione potrebbe aiutare gli scienziati a comprendere meglio altri rari effetti collaterali indotti dagli anticorpi, associati a infezioni, farmaci o esposizioni ambientali.
“Questo studio dimostra, con precisione molecolare, come una normale risposta immunitaria a un adenovirus possa raramente andare fuori controllo. Identificando l’esatta proteina virale coinvolta e la specifica alterazione anticorpale che determina questa deviazione, ora comprendiamo non solo cosa accade nel VITT, ma anche perché”, afferma Theodore Warkentin, autore corrispondente dello studio e professore emerito presso il Dipartimento di Patologia e Medicina Molecolare della McMaster University.
“La cosa entusiasmante è che ora possiamo individuare una componente virale specifica che può essere riprogettata. Ciò significa che i futuri vaccini adenovirali potranno mantenere tutti i loro vantaggi, evitando al contempo il raro fallimento immunitario che causa la VITT”, aggiunge.
La scoperta
I ricercatori hanno stabilito che la VITT può svilupparsi dopo ripetute esposizioni all’adenovirus, sia tramite vaccinazione che tramite infezione naturale, ma solo in individui portatori di una particolare versione ereditaria di un gene anticorpale (IGLV3-21*02 o *03).Poiché questa variante genetica è presente fino al 60% della popolazione, non può da sola spiegare perché la complicazione rimanga estremamente rara.
Il processo inizia con la risposta del sistema immunitario a una proteina dell’adenovirus nota come proteina VII (pVII). Questa proteina virale assomiglia molto a una parte di una proteina del sangue umano chiamata fattore piastrinico 4 (PF4). In casi eccezionalmente rari, mentre il sistema immunitario produce anticorpi contro pVII, può verificarsi una singola mutazione in una cellula produttrice di anticorpi.
Questa mutazione (chiamata K31E) sostituisce un amminoacido carico positivamente con uno carico negativamente. Sebbene la modifica riguardi solo un singolo elemento costitutivo, è sufficiente a reindirizzare l’attenzione dell’anticorpo da pVII a PF4. Quando l’anticorpo alterato si lega a PF4, attiva le piastrine, causando la coagulazione anomala e la riduzione della conta piastrinica caratteristica della VITT.
È importante sottolineare che gli scienziati hanno trovato la stessa mutazione K31E in tutti gli anticorpi dei pazienti VITT analizzati. Quando hanno invertito questa mutazione negli anticorpi ingegnerizzati in laboratorio, l’attività coagulante dannosa è scomparsa. Ciò ha confermato che la mutazione è essenziale per lo sviluppo della patologia.
Per scoprire questo meccanismo, il team ha utilizzato tecniche di laboratorio avanzate. I ricercatori hanno sequenziato anticorpi da pazienti con VITT, analizzato le loro strutture utilizzando la spettrometria di massa e creato versioni ingegnerizzate per osservare come gli anticorpi cambiavano e si comportavano. I risultati sono stati ulteriormente convalidati in un modello murino umanizzato. In questi esperimenti, gli anticorpi portatori della mutazione associata a VITT hanno causato la coagulazione, mentre gli anticorpi “retromutati” no.
“Molte persone sanno che le mutazioni del DNA spiegano cose come anomalie congenite o cancro, ma vedere una cellula immunitaria che produce i suoi anticorpi attesi, innescati da un virus , cambiare improvvisamente la sua reattività contro un’autoproteina a causa di una mutazione specifica è una scoperta spettacolare e senza precedenti nella letteratura scientifica“, afferma Warkentin.
Leggi anche:Vaccino COVID: un altro autunno, un altro richiamo?
Perché la scoperta è importante
Questa scoperta risponde a cinque domande di lunga data su VITT:
- Perché i vaccini a vettore adenovirale – e l’infezione naturale da adenovirus – possono scatenarla
- Perché PF4 è il bersaglio (mimetismo tra pVII e PF4)
- Perché la VITT è straordinariamente rara (richiede una mutazione specifica e casuale in una persona predisposta);
- Perché l’incidenza differisce tra le popolazioni (il gene anticorpale coinvolto è più comune nelle persone di origine europea) e
- Perché si sono verificati molti casi dopo la prima dose di vaccino (ciò deriva dal rafforzamento dell’immunità anti-pVII preesistente a partire da bassi livelli basali di anticorpi).
Altrettanto importante è il fatto che la scoperta fornisce una tabella di marcia pratica per gli sviluppatori di vaccini, che potranno progettare vaccini ancora più sicuri senza perdere i vantaggi globali della tecnologia dei vaccini adenovirali.
Riferimento: New England Journal of Medicine