Vaccini a mRNA -Studio: “I vaccini a mRNA contro il SARS-CoV-2 sensibilizzano i tumori al blocco dei checkpoint immunitari”. Credito immagine: KwangSoo Kim / Shutterstock
In un recente studio pubblicato sulla rivista Nature, i ricercatori hanno indagato se i vaccini a mRNA contro il SARS-CoV-2 potessero sensibilizzare i tumori cancerosi agli inibitori dei checkpoint immunitari ( ICI ) in pazienti con melanoma e carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC ). Lo studio ha sfruttato diversi estesi set di dati umani e ha scoperto che la vaccinazione contro il COVID-19 entro 100 giorni dall’inizio del trattamento con ICI era associata a un miglioramento della sopravvivenza in coorti retrospettive di pazienti con melanoma e NSCLC , condotte in un unico istituto .
In particolare, i modelli preclinici hanno rivelato che il vaccino innesca un massiccio aumento di interferone di tipo I, con effetti antitumorali dipendenti dalla segnalazione attraverso il recettore dell’interferone di tipo I ( IFNAR1 ), un meccanismo noto per preparare le cellule T dell’organismo ad attaccare i tumori cancerosi. Questa risposta indotta dall’interferone ha anche promosso la diffusione dell’epitopo, in cui le cellule T attivate riconoscono molteplici antigeni tumorali e ha portato i tumori a sovraregolare PD-L1 come controdifesa, rendendoli nuovamente suscettibili alla terapia con ICI. Questi risultati suggeriscono che i vaccini a mRNA ampiamente disponibili e “pronti all’uso” potrebbero offrire una strategia pratica e generatrice di ipotesi per migliorare le risposte agli ICI , in attesa di un’ulteriore convalida clinica.
Gli inibitori dei checkpoint immunitari ( ICI ) sono interventi antitumorali rivoluzionari che sfruttano il sistema immunitario per combattere i tumori. Questi elementi bloccano le proteine dei checkpoint, interruttori che impediscono al sistema immunitario di attaccare le cellule sane. Bloccando questi checkpoint, gli ICI consentono alle cellule immunitarie (ad esempio, i linfociti T) di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali in modo più efficace. Sfortunatamente, sebbene gli ICI siano altamente efficaci nel migliorare gli esiti e i tassi di sopravvivenza del cancro, questo funziona solo per una frazione dei pazienti.
Per la maggior parte degli altri, la ricerca suggerisce che il sistema immunitario non riesce a riconoscere il tumore come una minaccia, un meccanismo definito tumori “immunologicamente freddi”. Questi tumori sono privi delle cellule T preesistenti di cui gli ICI hanno bisogno per attivarsi, rendendo la terapia inefficace.
Per affrontare questi tumori freddi, i ricercatori hanno sviluppato e testato in fase pilota vaccini antitumorali personalizzati a mRNA per riscaldarli, insegnando alle cellule T a individuarli. Sebbene questi approcci siano promettenti, i loro processi di produzione sono complessi, costosi e richiedono molto tempo, rendendo necessarie alternative “pronte all’uso” più facilmente accessibili ed economiche.
Informazioni sullo studio
Il presente studio affronta questa esigenza urgente e supporta le future terapie contro il cancro sfruttando un approccio multiforme che combina dati di pazienti umani, modelli animali preclinici e uno studio su volontari sani per verificare se i vaccini contro il COVID-19 potrebbero replicare i vaccini personalizzati contro il cancro a mRNA riscaldando tumori freddi.
Lo studio ha innanzitutto analizzato le cartelle cliniche del MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, identificando i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC ) avanzato e melanoma metastatico trattati con ICI . Gli esiti dei pazienti trattati con ICI sono stati valutati per chiarire se gli esiti di coloro che avevano ricevuto un vaccino mRNA COVID-19 entro 100 giorni dall’inizio del trattamento con ICI (n = 180 pazienti con NSCLC e 43 pazienti con melanoma) fossero diversi da quelli di coloro che non lo avevano ricevuto (n = 704 pazienti con NSCLC e 167 pazienti con melanoma) per valutare la differenza nella sopravvivenza globale ( OS ) tra entrambi i trattamenti.
Lo studio ha poi utilizzato modelli murini preclinici di tumori “freddi” noti ( melanomi e tumori polmonari) per chiarire i meccanismi alla base della capacità dei vaccini contro il COVID-19 di riscaldare i tumori freddi. Nello specifico, i topi sono stati trattati con una versione prodotta in laboratorio del vaccino Pfizer (Spike RNA-LNP), un ICI (anti-PD-1) o una combinazione di entrambi. Sono stati utilizzati anticorpi bloccanti diretti contro IFNAR1 (il recettore dell’interferone di tipo I), ma non contro IL-1R, per individuare il percorso immunitario responsabile della risposta sinergica.
Infine, lo studio ha condotto uno studio meccanicistico sull’uomo in cui il sangue prelevato da volontari sani (5 trattati con Moderna, 11 trattati con Pfizer) in diversi momenti prima e dopo la vaccinazione è stato analizzato utilizzando test ad alta sensibilità per misurare le variazioni di oltre 250 citochine immuno-correlate. Sebbene esplorativa a causa delle ridotte dimensioni della coorte, l’analisi ha rivelato una risposta all’interferone dose-dipendente, con la dose più elevata di mRNA di Moderna che produce un segnale IFN-α leggermente più forte.
Risultati dello studio
Lo studio ha rilevato che la vaccinazione contro il COVID-19 ha migliorato sostanzialmente i risultati clinici dei pazienti. Nella coorte di NSCLC, i pazienti che hanno ricevuto il vaccino entro 100 giorni dal trattamento con ICI hanno avuto un tasso di sopravvivenza globale a 3 anni del 55,7%, rispetto al 30,8% del gruppo non vaccinato. In particolare, ciò si traduce in una riduzione del 49% del rischio di mortalità associato al cancro (hazard ratio aggiustato [ HR ] = 0,51, p < 0,0001).
È incoraggiante notare che la vaccinazione contro il COVID-19 è stata associata a un maggiore beneficio nei pazienti con melanoma metastatico, con il gruppo vaccinato che ha dimostrato una sopravvivenza globale a tre anni del 67,6% rispetto al 44,1% del gruppo non vaccinato ( HR = 0,37, p = 0,0048). Questo gruppo ha anche visto un miglioramento significativo nella sopravvivenza libera da progressione ( HR = 0,63, p = 0,0383).
È importante sottolineare che non è stato osservato alcun beneficio di sopravvivenza comparabile con i vaccini antinfluenzali o pneumococcici e l’associazione è persistita dopo la correzione per il bias temporale immortale e il propensity score matching. In particolare, il beneficio è stato esteso ai tumori NSCLC con livelli bassi di PD-L1 o “freddi” , che in genere rispondono scarsamente alla terapia con ICI , suggerendo che il vaccino potrebbe aiutare a superare la resistenza innata.
I risultati degli studi sul meccanismo hanno rivelato che i vaccini contro il COVID-19 innescano un massiccio aumento di interferoni di tipo I, simile a una viremia. Le analisi delle citochine correlate al sistema immunitario hanno rivelato che l’IFN-α era la citochina maggiormente sovraregolata, con un aumento di 280 volte in sole 24 ore dalla vaccinazione. Questo aumento di IFN attiva il sistema immunitario innato dell’organismo, stimolando le cellule T a riconoscere e attaccare gli antigeni associati al tumore (non i virus). La conseguente infiltrazione di cellule T induce i tumori ad aumentare l’espressione di PD-L1, un adattamento difensivo che viene successivamente neutralizzato dal blocco dell’ICI , sostenendo così l’immunità antitumorale. Il blocco del recettore dell’interferone di tipo I ( IFNAR1 ) ha abolito la sinergia antitumorale osservata nei topi, confermando il ruolo causale di questa via.
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Conclusioni
Il presente studio ha dimostrato che i vaccini a mRNA clinicamente disponibili, anche quelli mirati ad antigeni non tumorali (come il COVID-19), sono potenti immunomodulatori in grado di sensibilizzare i tumori agli ICI attraverso l’attivazione innata indotta dall’IFN di tipo I e la diffusione dell’epitopo. Questi risultati suggeriscono che i vaccini potrebbero rappresentare un approccio pratico e potenzialmente scalabile per trasformare i tumori freddi in tumori caldi, superando un ostacolo significativo al trattamento efficace del cancro. Tuttavia, gli autori sottolineano che questi risultati sono osservazionali e generatori di ipotesi, e richiedono una validazione clinica prospettica prima dell’adozione terapeutica.
Fonte: Nature