I ricercatori in Germania hanno scoperto un recettore nascosto, il GPR133, che svolge un ruolo fondamentale nella resistenza delle ossa.
Attivandolo con un nuovo composto chiamato AP503, hanno aumentato la densità ossea nei topi e hanno persino invertito i sintomi simili all’osteoporosi.
Crescente necessità di trattamenti per l’osteoporosi
C’è una forte richiesta di farmaci in grado di prevenire in modo sicuro ed efficace la perdita ossea a lungo termine. L’osteoporosi, il termine medico per questa condizione, colpisce circa sei milioni di persone in Germania, la maggior parte delle quali donne. Per sviluppare trattamenti migliori con minori effetti collaterali, gli scienziati stanno lavorando all’identificazione di nuovi bersagli biologici. Un candidato promettente è il recettore accoppiato alla proteina G di adesione GPR133, che appartiene a una famiglia di recettori in gran parte inesplorata. In una recente ricerca, i ricercatori dell’Università di Lipsia hanno dimostrato che GPR133 è essenziale per la formazione e il mantenimento di ossa forti.
“Se questo recettore è compromesso da alterazioni genetiche, i topi mostrano segni di perdita di densità ossea in giovane età, simili all’osteoporosi negli esseri umani. Utilizzando la sostanza AP503, che solo di recente è stata identificata tramite uno screening computerizzato come stimolatore di GPR133, siamo stati in grado di aumentare significativamente la resistenza ossea sia nei topi sani che in quelli osteoporotici“, spiega la Prof.ssa Ines Liebscher, ricercatrice principale dello studio presso l’Istituto di Biochimica Rudolf Schönheimer della Facoltà di Medicina.
Come funzionano i segnali di rafforzamento osseo
All’interno del tessuto osseo, GPR133 viene attivato sia dalle interazioni tra cellule ossee adiacenti sia dalle sollecitazioni meccaniche. Questa attivazione genera un segnale che aumenta l’attività delle cellule che costruiscono le ossa (osteoblasti), inibendo al contempo le cellule che le distruggono (osteoclasti). Il risultato: ossa più forti e resistenti. AP503 ha la capacità di replicare questo processo di segnalazione naturale. In futuro, potrebbe essere utilizzato per migliorare la salute delle ossa in individui sani e per ricostruire l’osso in coloro che soffrono di osteoporosi, in particolare nelle donne dopo la menopausa.
Grande potenziale per una popolazione che invecchia
In uno studio precedente , i ricercatori dell’Università di Lipsia avevano già scoperto che l’attivazione con AP503 rafforza anche il muscolo scheletrico.“Il rafforzamento parallelo delle ossa recentemente dimostrato evidenzia ancora una volta il grande potenziale di questo recettore per le applicazioni mediche in una popolazione che invecchia”, afferma la Dott.ssa Juliane Lehmann, autrice principale dello studio e ricercatrice presso l’Istituto di Biochimica Rudolf Schönheimer. Il team di ricerca di Lipsia sta già lavorando a diversi progetti di follow-up per esplorare l’uso di AP503 in varie patologie e per approfondire il ruolo di GPR133 nell’organismo.
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Spiegano gli autori:
“L’osteoporosi rappresenta un peso crescente per la salute e il sistema socioeconomico delle società che invecchiano. Le attuali opzioni terapeutiche spesso presentano effetti collaterali potenzialmente gravi o non sono efficaci a lungo termine, evidenziando l’urgente necessità di trattamenti più efficaci. L’identificazione di nuovi bersagli farmacologici richiede una comprensione approfondita del loro ruolo fisiologico. Studi di associazione genomica nell’uomo hanno collegato varianti geniche del recettore 133 accoppiato alla proteina G di adesione (GPR133/ADGRD1) a variazioni della densità minerale ossea e dell’altezza corporea. In questo studio, esploriamo l’impatto di GPR133/ADGRD1 sulla differenziazione e la funzione degli osteoblasti. I knockout costitutivi e osteoblastici specifici di Gpr133/Adgrd1 nei topi portano a una riduzione della massa ossea corticale e alla trabecolarizzazione nei femori e nelle vertebre, caratteristiche tipiche dell’osteoporosi. Questo fenotipo osteopenico nei topi con deficit di recettore è causato da una compromissione della funzione degli osteoblasti, che, a sua volta, promuove un aumento dell’attività degli osteoclasti. A livello molecolare, GPR133/ADGRD1 regola la funzione e la differenziazione degli osteoblasti attraverso un meccanismo di attivazione combinato che coinvolge l’interazione con il suo ligando endogeno, la proteina tirosin-chinasi 7 (PTK7), e forze meccaniche. Questo è dimostrato in vitro attraverso test di allungamento e in vivo tramite un esperimento di carico meccanico. Ulteriori analisi in vitro mostrano che la differenziazione degli osteoblasti mediata da GPR133/ADGRD1 è guidata dall’attivazione cAMP-dipendente della via di segnalazione della β-catenina. L’attivazione di GPR133/ADGRD1 con il ligando recettore-specifico AP-970/43482503 (AP503) migliora la funzione e la differenziazione degli osteoblasti, sia in vitro che in vivo, alleviando significativamente l’osteoporosi in un modello murino di ovariectomia. Questi risultati posizionano GPR133/ADGRD1 come un promettente bersaglio terapeutico per l’osteoporosi e altre patologie caratterizzate da ridotta massa ossea”.
Contesto: un decennio di ricerca GPCR
Da oltre dieci anni, lo studio dei recettori di adesione accoppiati alle proteine Gè un obiettivo chiave dell’Università di Lipsia, nell’ambito del Centro di Ricerca Collaborativa 1423, Dinamica Strutturale dell’Attivazione e della Segnalazione dei GPCR. A livello internazionale, Lipsia è considerata un centro leader in questo campo di ricerca.