Tumori-Gli AbLec potenziano le funzioni effettrici degli anticorpi attraverso il blocco dei checkpoint glico-immunitari. Crediti: bioRxiv
I ricercatori del MIT e della Stanford University hanno sviluppato un nuovo modo per stimolare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali, utilizzando una strategia che potrebbe rendere l’immunoterapia contro il cancro efficace per molti più pazienti.
La chiave del loro approccio è invertire il “freno” che le cellule tumorali attivano per impedire alle cellule immunitarie di lanciare un attacco. Questo freno è controllato da molecole di zucchero note come glicani, presenti sulla superficie delle cellule tumorali.
Bloccando questi glicani con molecole chiamate lectine, i ricercatori hanno dimostrato di poter potenziare notevolmente la risposta del sistema immunitario alle cellule tumorali. Per raggiungere questo obiettivo, hanno creato molecole multifunzionali note come AbLecs, che combinano una lectina con un anticorpo mirato al tumore.
“Abbiamo creato un nuovo tipo di proteina terapeutica in grado di bloccare i checkpoint immunitari basati sui glicani e potenziare le risposte immunitarie antitumorali”, afferma Jessica Stark, Professoressa di sviluppo professionale Underwood-Prescott presso i dipartimenti di Ingegneria biologica e Ingegneria chimica.
“Poiché è noto che i glicani limitano la risposta immunitaria al cancro in diversi tipi di tumore, sospettiamo che le nostre molecole potrebbero offrire nuove e potenzialmente più efficaci opzioni di trattamento per molti pazienti oncologici“, ha aggiunto.
Stark, che è anche membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT, è l’autore principale dello studio. Carolyn Bertozzi, Professoressa di chimica a Stanford e Direttrice del Sarafan ChEM Institute, è l’autrice principale dello studio, pubblicato su Nature Biotechnology.
Rilasciare i freni
Addestrare il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali è un approccio promettente per il trattamento di molti tipi di cancro. Una classe di farmaci immunoterapici, noti come inibitori dei checkpoint immunitari, stimola le cellule immunitarie bloccando l’interazione tra le proteine PD-1 e PD-L1. Questo rimuove il freno che le cellule tumorali utilizzano per impedire alle cellule immunitarie, come i linfociti T, di distruggere le cellule tumorali.
I farmaci che agiscono sul checkpoint PD-1-PD-L1 sono stati approvati per il trattamento di diversi tipi di cancro. In alcuni di questi pazienti, gli inibitori del checkpoint possono portare a una remissione duratura, ma in molti altri non sono affatto efficaci.
Nella speranza di generare risposte immunitarie in un numero maggiore di pazienti, i ricercatori stanno ora lavorando su metodi per colpire altre interazioni immunosoppressive tra cellule tumorali e cellule immunitarie. Una di queste interazioni si verifica tra i glicani presenti sulle cellule tumorali e i recettori presenti sulle cellule immunitarie.
I glicani sono presenti in quasi tutte le cellule viventi, ma le cellule tumorali spesso esprimono glicani che non si trovano nelle cellule sane, compresi i glicani che contengono un monosaccaride chiamato acido sialico. Quando gli acidi sialici si legano ai recettori delle lectine, situati sulle cellule immunitarie, attivano un percorso immunosoppressivo nelle cellule immunitarie. Queste lectine che si legano all’acido sialico sono note come Siglec.
“Quando i Siglec sulle cellule immunitarie si legano agli acidi sialici sulle cellule tumorali, frenano la risposta immunitaria. Impediscono alla cellula immunitaria di attivarsi per attaccare e distruggere la cellula tumorale, proprio come accade quando PD-1 si lega a PD-L1“, afferma Stark.
Attualmente, non esistono terapie approvate che mirino a questa interazione Siglec-acido sialico, nonostante siano stati sperimentati diversi approcci allo sviluppo di farmaci. Ad esempio, i ricercatori hanno cercato di sviluppare lectine in grado di legarsi agli acidi sialici e impedirne l’interazione con le cellule immunitarie, ma finora questo approccio non ha funzionato bene perché le lectine non si legano con forza sufficiente per accumularsi in grandi quantità sulla superficie delle cellule tumorali.
Per superare questo problema, Stark e i suoi colleghi hanno sviluppato un metodo per rilasciare maggiori quantità di lectine legandole ad anticorpi che prendono di mira le cellule tumorali. Una volta lì, le lectine possono legarsi all’acido sialico, impedendogli di interagire con i recettori Siglec sulle cellule immunitarie.
In questo modo si allenta la risposta immunitaria, consentendo alle cellule immunitarie come i macrofagi e le cellule natural killer (NK) di attaccare il tumore.
“Questo dominio di legame della lectina ha in genere un’affinità relativamente bassa, quindi non può essere utilizzato da solo come terapia. Ma quando il dominio della lectina è legato a un anticorpo ad alta affinità, è possibile farlo arrivare sulla superficie delle cellule tumorali, dove può legarsi e bloccare gli acidi sialici”, afferma Stark.
Un sistema modulare
In questo studio, i ricercatori hanno progettato un AbLec basato sull’anticorpo Trastuzumab, che si lega a HER2 ed è approvato come terapia antitumorale per il trattamento dei tumori al seno, allo stomaco e al colon-retto. Per formare l’AbLec, hanno sostituito un braccio dell’anticorpo con una lectina, Siglec-7 o Siglec-9.
I test condotti su cellule coltivate in laboratorio hanno dimostrato che questo AbLec riprogramma le cellule immunitarie per attaccare e distruggere le cellule cancerose.
I ricercatori hanno poi testato i loro AbLec in un modello murino progettato per esprimere i recettori Siglec umani e i recettori anticorpali. A questi topi sono state poi iniettate cellule tumorali che formavano metastasi nei polmoni. Quando trattati con AbLec, questi topi hanno mostrato meno metastasi polmonari rispetto ai topi trattati con il solo trastuzumab.
I ricercatori hanno anche dimostrato di poter sostituire altri anticorpi specifici per il tumore, come il Rituximab, che ha come bersaglio il CD20 o il Cetuximab, che ha come bersaglio l’EGFR. Potrebbero anche sostituire lectine che hanno come bersaglio altri glicani coinvolti nell’immunosoppressione o anticorpi che hanno come bersaglio proteine di checkpoint come PD-1.
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“Gli AbLec sono davvero plug-and-play. Sono modulari”, afferma Stark. “Si può immaginare di scambiare diversi domini recettoriali esca per colpire diversi membri della famiglia dei recettori della lectina, e si può anche scambiare il braccio anticorpale. Questo è importante perché diversi tipi di cancro esprimono antigeni diversi, e questo può essere risolto cambiando il bersaglio anticorpale“.
Stark, Bertozzi e altri hanno fondato un’azienda chiamata Valora Therapeutics, che sta attualmente lavorando allo sviluppo di candidati AbLec di punta. Sperano di avviare le sperimentazioni cliniche nei prossimi due o tre anni.
Ulteriori informazioni: bioRxiv