Tumori di Wilms-Immagine: mutazioni somatiche attivanti il gene WNT nei tumori indotti da WT1. Crediti: Genome Medicine.
La predisposizione genetica è particolarmente comune nei bambini con tumore renale, il tumore di Wilms. Nel 10% di questi bambini, si manifesta con una storia familiare di tumore di Wilms o di malattia bilaterale. La frequenza e lo spettro delle alterazioni sottostanti non sono stati studiati sistematicamente.
Un team di ricerca dell’Università di Würzburg ha acquisito nuove conoscenze sullo sviluppo dei tumori renali nei bambini piccoli. Queste consentono una migliore valutazione del rischio e potrebbero costituire la base per screening mirati e una diagnosi precoce migliorata.
Un team di ricerca del Biocenter della Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), insieme ai partner del Wellcome Sanger Institute di Cambridge (Regno Unito), ha compiuto un passo significativo verso la comprensione dei tumori di Wilms, tumori renali maligni nei bambini piccoli.
Utilizzando campioni provenienti dalla biobanca del tumore di Wilms, il team è stato in grado di decifrare sistematicamente la predisposizione ereditaria al tumore di Wilms in un’ampia coorte. I risultati, pubblicati sulla rivista Genome Medicine, aprono nuove strade per la consulenza genetica e il monitoraggio dei pazienti a rischio.
Un tesoro scientifico: la biobanca del tumore di Wilms
La biobanca per i tumori di Wilms, situata presso il Biocenter della JMU, è il cuore di questa ricerca. Nell’arco di quasi 30 anni (dal 1994 al 2022), sono stati raccolti campioni di circa 1.800 bambini affetti nell’ambito dello studio tedesco sul tumore di Wilms. Tra questi, 20 tumori familiari, ovvero tumori che si sono manifestati anche nei genitori e/o fratellie 109 tumori bilaterali, che si presume abbiano una predisposizione genetica .
“Siamo riusciti a identificare la predisposizione di fondo in oltre il 90% di questi casi“, spiega la Dott.ssa Jenny Wegert, membro dello staff del Dipartimento di Biochimica dello Sviluppo e autrice principale dello studio.
Sviluppo graduale del tumore e modelli stereotipati
Oltre 50 anni fa, Alfred Knudsen postulò la cosiddetta “ipotesi del doppio colpo”, che mirava a spiegare le forme ereditarie di tumori infantili come il tumore di Wilms. I ricercatori sono ora stati in grado di dimostrare in dettaglio molecolare questi graduali cambiamenti genetici durante lo sviluppo del tumore, nel loro studio.
Più frequentemente, hanno trovato mutazioni in WT1, un gene oncosoppressore, in cui inizialmente una delle due copie del gene WT1 è inattivata in tutte le cellule del corpo.Questo, di per sé, è associato a un aumento del rischio di insufficienza renale e, nei ragazzi, di malformazioni genitourinarie.
Tuttavia, la formazione tumorale vera e propria si verifica solo quando anche la seconda copia del gene WT1 nelle cellule renali fallisce e il fattore di crescita IGF2 viene attivato contemporaneamente, portando alla formazione di precursori tumorali. Un ultimo passaggio, l’ulteriore attivazione della via di segnalazione WNT, che controlla molti processi di crescita e differenziazione, è quindi responsabile dello sviluppo di un tumore maligno.
Disturbi dell’imprinting genomico come fattori scatenanti dei tumori
Per circa la metà dei pazienti, gli scienziati sono stati in grado di identificare alterazioni genetiche nella linea germinale e quindi in tutte le cellule del corpo come probabile causa. Oltre a WT1, sono stati colpiti anche numerosi altri geni, ma molto meno frequentemente.
“Una scoperta sorprendente, tuttavia, è stata che circa un terzo dei bambini non presentava una delle classiche mutazioni ereditarie, ma un disturbo del cosiddetto imprinting genomico del gene IGF2″, afferma Wegert. L’imprinting si stabilisce durante lo sviluppo embrionale e quindi non è ereditario.
“Ciò significa che non vi è alcun rischio maggiore per i fratelli e che le persone colpite non trasmettono la predisposizione al tumore”, afferma il ricercatore.
I bambini con questa predisposizione epigenetica spesso presentavano “mosaici”, ovvero cellule con imprinting IGF2 normale e cellule con imprinting IGF2 alterato, una accanto all’altra. Se si verificavano mutazioni in altri geni nelle cellule renali con regolazione alterata di IGF2, si sviluppavano tumori.
Leggi anche:Cancro al rene: capire cosa significa una diagnosi di carcinoma a cellule renali
Conseguenza: screening genetico per i pazienti a rischio
“Le nostre nuove scoperte dimostrano in modo impressionante che una percentuale significativa di tumori renali infantili ha una componente ereditaria“, afferma il Professor Manfred Gessler, titolare della cattedra di biochimica dello svil
uppo e responsabile dello studio.“Ciò ha conseguenze importanti per la clinica: in casi come questo, aumenta il rischio per i fratelli e i pazienti stessi possono sviluppare in seguito tumori secondari o andare incontro a insufficienza renale precoce“.
Lo studio pertanto dimostra chiaramente la necessità di effettuare test molecolari su larga scala su campioni di sangue e tumori prelevati da pazienti giovani, per individuare precocemente i casi a rischio più elevato e garantire un attento monitoraggio.
Fonte:Genome Medicine