Tirosina fosfatasi PTP1B-Immagine: laboratorio Kontaridis. Credito: Kontaridis Lab.
Uno studio rivoluzionario condotto dai ricercatori del Masonic Medical Research Institute (MMRI) ha identificato un promettente bersaglio molecolare, Tirosina fosfatasi PTP1B, per proteggere il cuore dai danni causati da una dieta ricca di grassi e dall’obesità.
Lo studio, pubblicato su Science Signaling, evidenzia la proteina tirosina fosfatasi PTP1B, un enzima nodale coinvolto nella segnalazione dell’insulina, come fattore chiave nel metabolismo cardiaco maladattivo e nella disfunzione in condizioni di stress alimentare.
In condizioni di obesità e dieta ricca di grassi, il cuore subisce un cambiamento metabolico, passando dalla sua sana preferenza per l’ossidazione degli acidi grassi a un’eccessiva dipendenza dal glucosio. Questo cambiamento contribuisce alla steatosi cardiaca, alla disfunzione mitocondriale e, in ultima analisi, a una condizione cardiaca chiamata cardiomiopatia, un ispessimento e irrigidimento del cuore.
Il team di ricerca ha scoperto che i topi privi di PTP1B, in particolare nei cardiomiociti (cellule del muscolo cardiaco), erano resistenti a questi cambiamenti dannosi.
“Questi risultati rivelano un nuovo importante meccanismo attraverso il quale una dieta ricca di grassi compromette la funzione cardiaca e mostrano come colpire PTP1B nel cuore possa aiutare a prevenire tali effetti”, ha affermato la Dott.ssa Maria I. Kontaridis, Direttore esecutivo, Gordon K. Moe, Professore e responsabile della ricerca biomedica e della medicina traslazionale presso l’MMRI e autore principale dello studio. “Preservando l’ossidazione degli acidi grassi e prevenendo l’accumulo eccessivo di lipidi, possiamo proteggere dalla progressione delle malattie cardiache le popolazioni a rischio“,
Lo studio ha utilizzato un modello murino con delezione specifica del gene PTP1B nei cardiomiociti. Sottoposti a una dieta ricca di grassi, questi topi hanno mantenuto una struttura e una funzione cardiaca sane, hanno mostrato un ridotto accumulo di lipidi e hanno preservato l’integrità mitocondriale.
Analisi metaboliche e fosfoproteomiche avanzate hanno rivelato che l’eliminazione di PTP1B ha sostenuto il metabolismo degli acidi grassi, sopprimendo al contempo la lipogenesi e l’utilizzo patologico del glucosio, tramite percorsi di segnalazione che coinvolgono AMPK e PKM2.
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“PTP1B agisce come un interruttore metabolico che spinge il cuore verso la dipendenza dal glucosio durante lo stress, il che può peggiorare gli esiti cardiaci”, ha aggiunto il Dott. Yan Sun, borsista post-dottorato presso il laboratorio Kontaridis e autore principale del manoscritto. “Disattivare questo interruttore permette al cuore di rimanere metabolicamente flessibile e resiliente”.
Spiegano gli autori:
“I cardiomiociti (CM) utilizzano normalmente l’ossidazione degli acidi grassi (FAO) come principale fonte di energia. In risposta a stress patologico, la preferenza dei CM per il substrato passa dal FAO al metabolismo del glucosio, portando allo sviluppo di insufficienza cardiaca. L’obesità aumenta questo rischio patologico di malattie cardiovascolari. Ci siamo concentrati sulla proteina tirosina fosfatasi 1B (PTP1B), un inibitore della segnalazione insulinica, la cui abbondanza e attività sono aumentate nel cervello, nei muscoli e nei tessuti adiposi negli animali obesi e/o diabetici e nei pazienti umani obesi. Abbiamo generato topi con deficit di PTP1B ( PTP1B fl/fl ::ꭤMHC Cre/+ ) specifico per CM per studiare il ruolo di PTP1B specifico per CM in risposta alla disfunzione cardiaca indotta da una dieta ricca di grassi (HFD). Sebbene non siano state osservate differenze cardiache fisiologiche o funzionali al basale, i topi PTP1B fl/fl ::ꭤMHC Cre/+ sono risultati protetti dallo sviluppo di ipertrofia cardiaca, disfunzione mitocondriale e steatosi cardiaca indotte dall’alimentazione con dieta ricca di grassi. I dati metabolomici hanno rivelato che i cuori con delezione di PTP1B specifica per CM presentavano un aumento di FAO e lipolisi, ma un ridotto metabolismo del glucosio. Inoltre, analisi fosfoproteomiche e studi meccanicistici hanno identificato un asse che coinvolge le chinasi PKM2 e AMPK a valle di PTP1B nel cuore, che agiscono collettivamente per promuovere la FAO e sopprimere la lipogenesi. Insieme, questi risultati suggeriscono che la delezione di PTP1B specifica per CM previene un passaggio di substrato dal metabolismo della FAO al metabolismo del glucosio, proteggendo il cuore dallo sviluppo di ipertrofia e disfunzione cardiaca indotte da dieta ricca di grassi“.
Con un allarmante 50% di americani che entro il 2030 saranno classificati come obesi (Organizzazione Mondiale della Sanità), tra cui un numero sproporzionato di bambini, l’urgenza di questa epidemia non può essere sopravvalutata.
Questi risultati hanno il potenziale di avere un impatto significativo sulla società. Posizionano PTP1B come un potenziale bersaglio terapeutico per la prevenzione delle malattie cardiache nei pazienti obesi e in quelli con disturbi metabolici indotti dalla dieta .
Il team spera che questa ricerca fondamentale apra la strada a futuri studi clinici.
Fonte:Science Signaling