Reazioni immunitarie-immagine: in una normale risposta immunitaria, i linfociti T killer vengono attivati dalla stimolazione antigenica ed eliminano selettivamente solo le cellule infettate dal virus, controllando così la replicazione virale e promuovendo la rapida guarigione del paziente. Tuttavia, quando i linfociti T killer vengono iperattivati in modo aspecifico dall’interleuchina-15, possono attaccare casualmente anche le cellule sane, causando danni tissutali eccessivi e portando a una malattia grave. La ricerca futura potrebbe identificare patologie in cui si verificano tali risposte iperimmuni aspecifiche, rendendo possibile lo sviluppo di nuovi farmaci per controllarle. Crediti: The Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST)
Perché le cellule immunitarie che dovrebbero eliminare i virus si rivoltano improvvisamente contro il nostro organismo? Ci sono casi in cui le cellule T killer – che dovrebbero rimuovere con precisione le cellule infette dal virus – funzionano male come motori surriscaldati, attaccando anche le cellule sane e danneggiando i tessuti.
Un team di ricerca del KAIST ha ora identificato il meccanismo chiave che regola questa eccessiva attivazione delle cellule T killer, offrendo nuove prospettive sul controllo delle reazioni immunitarie eccessive e sullo sviluppo di terapie per le malattie correlate al sistema immunitario.
Il team di ricerca guidato dai Professori Eui-Cheol Shin e Su-Hyung Park della Graduate School of Medical Science and Engineering, in collaborazione con il Professor Hyuk Soo Eun della Chungnam National University College of Medicine, h e ha proposto una nuova strategia terapeutica per controllarla.
I linfociti T killer (linfociti T CD8⁺) eliminano selettivamente le cellule infette per prevenire la diffusione virale. Tuttavia, se eccessivamente attivati, possono attaccare le cellule non infette, causando infiammazione e danni ai tessuti. Tali risposte immunitarie iperattive possono portare a gravi infezioni virali e malattie autoimmuni.
Nel 2018, il team del Professor Shin è stato il primo al mondo a scoprire che i linfociti T killer possono essere attivati in modo non specifico dalle citochine e attaccare casualmente le cellule ospiti, un fenomeno che hanno definito “attivazione bystander dei linfociti T”. Lo studio attuale si basa su questa scoperta, svelando il meccanismo molecolare che guida questo processo anomalo.
Il team si è concentrato su una citochina chiamata interleuchina-15 (IL-15). Gli esperimenti hanno dimostrato che l’IL-15 può eccitare in modo anomalo le cellule T killer attraverso un meccanismo di attivazione bystander, inducendole ad attaccare cellule ospiti non infette. Tuttavia, in presenza di una stimolazione antigene-specifica concomitante, l‘attivazione bystander indotta dall’IL-15 viene soppressa.
I ricercatori hanno inoltre identificato che questa soppressione avviene attraverso un processo di segnalazione intracellulare. Quando la concentrazione di ioni calcio (Ca²⁺) cambia, si attiva una proteina chiamata calcineurina, che a sua volta innesca una proteina regolatrice nota come NFAT, sopprimendo l’attivazione bystander delle cellule T killer indotta da IL-15. In altre parole, il percorso calcineurina-NFAT attivato dalla stimolazione antigenica agisce da freno all’iperattivazione da parte di un meccanismo bystander.
Il team ha anche scoperto che alcuni immunosoppressori, noti per bloccare la via della calcineurina, potrebbero non sempre sopprimere le risposte immunitarie: in determinati contesti, possono invece promuovere l’attivazione delle cellule T killer indotta da IL-15. Questa scoperta sottolinea che non tutti gli immunosoppressori funzionano allo stesso modo e che i trattamenti devono essere attentamente adattati alla risposta immunitaria di ciascun paziente.
Attraverso l’analisi dell’espressione genica, i ricercatori hanno identificato come marcatori un set di geni che aumentava solo nelle cellule T killer attivate in modo anomalo indotte da IL-15. Hanno inoltre confermato che questi stessi marcatori erano elevati nelle cellule T killer bystander di pazienti con epatite A acuta, suggerendo che i marcatori potrebbero essere utilizzati per la diagnosi della malattia.
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Questo studio, ora pubblicato sulla rivista Immunity, fornisce indizi cruciali per comprendere la patogenesi di varie malattie immuno-correlate, tra cui infezioni virali gravi, disturbi infiammatori cronici, malattie autoimmuni e rigetto di trapianti d’organo. Apre inoltre la strada allo sviluppo di nuove terapie immunoregolatrici che mirano alla segnalazione dell’IL-15.
Il Professor Eui-Cheol Shin ha spiegato: “Questo studio dimostra che le cellule T killer non sono semplici difensori: possono trasformarsi in ‘aggressori non specifici’ a seconda dell’ambiente infiammatorio. Regolando con precisione questa attivazione anomala, potremmo essere in grado di sviluppare nuovi trattamenti per malattie immunitarie incurabili”.
Fonte: Immunity