SM-immagine credito: CC0 Public Domain
Gli scienziati hanno identificato un insolito tipo di cellula cerebrale DARG che potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nella sclerosi multipla (SM) progressiva, contribuendo probabilmente all’infiammazione persistente caratteristica della malattia.
La scoperta, pubblicata oggi su Neuron, rappresenta un passo significativo verso la comprensione dei complessi meccanismi che causano la malattia e apre una nuova promettente strada alla ricerca di terapie più efficaci per questa condizione debilitante.
La SM è una malattia cronica in cui il sistema immunitario attacca erroneamente il cervello e il midollo spinale, interrompendo la comunicazione tra cervello e corpo. Sebbene molti individui presentino inizialmente ricadute e remissioni, una percentuale significativa passa a una forma progressiva di SM, una fase caratterizzata da un costante declino della funzione neurologica con opzioni terapeutiche limitate.
Per modellare ciò che accade nella malattia, i ricercatori dell’Università di Cambridge, nel Regno Unito, e del National Institute on Aging, negli Stati Uniti, hanno prelevato cellule cutanee da pazienti affetti da SM progressiva e le hanno riprogrammate in cellule staminali neurali indotte (iNSC), un tipo di cellula immatura in grado di dividersi e differenziarsi in vari tipi di cellule cerebrali.
Utilizzando questo approccio “malattia in vitro”, il team ha osservato che un sottoinsieme di cellule cerebrali coltivate stava in qualche modo tornando a uno stadio di sviluppo precedente, trasformandosi in un insolito tipo cellulare noto come cellule radiali simili alla glia (RG-like). In particolare, queste cellule erano altamente specifiche e comparivano circa sei volte più frequentemente nelle linee di cellule staminali ematopoietiche (iNSC) derivate da individui con SM progressiva rispetto ai controlli. Di conseguenza, sono designate come cellule simili a RG associate alla malattia, DARG.
Questi DARG presentano caratteristiche tipiche della glia radiale, cellule specializzate che fungono da impalcatura durante lo sviluppo cerebrale e possiedono la capacità di differenziarsi in vari tipi di cellule neurali. Essenzialmente, svolgono sia la funzione di supporto strutturale sia quella di elementi costitutivi fondamentali, e questo li rende essenziali per il corretto sviluppo cerebrale. Inaspettatamente, i DARG non solo ritornano a uno stato “infantile”, ma mostrano anche caratteristiche distintive dell’invecchiamento precoce (senescenza).
Questi DARG recentemente identificati possiedono un profilo epigenetico distintivo – modelli di modificazioni chimiche che regolano l’attività genica – sebbene i fattori che influenzano questo panorama epigenetico rimangano poco chiari. Queste modificazioni contribuiscono a una risposta esagerata agli interferoni, i “segnali d’allarme” del sistema immunitario, che potrebbero contribuire a spiegare gli elevati livelli di infiammazione osservati nella SM.
Il Professor Stefano Pluchino del Dipartimento di Neuroscienze Cliniche dell’Università di Cambridge, coautore senior, ha affermato: “La SM progressiva è una condizione davvero devastante e i trattamenti efficaci restano sfuggenti. La nostra ricerca ha rivelato un meccanismo cellulare precedentemente poco compreso che sembra essere centrale nell’infiammazione cronica e nella neurodegenerazione che guidano la fase progressiva della malattia. In sostanza, abbiamo scoperto che le cellule gliali non solo non funzionano correttamente, ma diffondono attivamente il danno. Rilasciano segnali infiammatori che spingono le cellule cerebrali vicine a invecchiare prematuramente, alimentando un ambiente tossico che accelera la neurodegenerazione.“
Il team ha convalidato i propri risultati incrociandoli con dati umani provenienti da individui con SM progressiva. Analizzando i modelli di espressione genica a livello di singola cellula, inclusi nuovi dati che esplorano il contesto spaziale dell’RNA all’interno del tessuto cerebrale post-mortem affetto da SM, hanno confermato che i DARG sono localizzati specificamente all’interno di lesioni cronicamente attive, le regioni del cervello che subiscono il danno più significativo. È importante sottolineare che i DARG sono stati trovati in prossimità di cellule immunitarie infiammatorie, a supporto del loro ruolo nell’orchestrazione dell’ambiente infiammatorio dannoso caratteristico della SM progressiva.
Isolando e studiando in vitro queste cellule patogene, i ricercatori mirano a esplorare le loro complesse interazioni con altri tipi di cellule cerebrali, come neuroni e cellule immunitarie. Questo approccio contribuirà a spiegare il dialogo cellulare che contribuisce alla progressione della malattia nella SM progressiva, fornendo informazioni più approfondite sui meccanismi patogenetici sottostanti.
Leggi anche: SM: il nervo ottico aggiunto ai criteri diagnostici
La Dott.ssa Alexandra Nicaise, coautrice principale dello studio del Dipartimento di Neuroscienze Cliniche di Cambridge, ha aggiunto: “Stiamo lavorando per esplorare il meccanismo molecolare alla base dei DARG e testare potenziali trattamenti. Il nostro obiettivo è sviluppare terapie che correggano la disfunzione dei DARG o la eliminino completamente. Se avremo successo, potremmo arrivare alle prime terapie realmente in grado di modificare il decorso della malattia per la sclerosi multipla progressiva, offrendo speranza a migliaia di persone che convivono con questa patologia debilitante“.
Spiegano gli autori:
“La sclerosi multipla progressiva (PMS) comporta un processo infiammatorio persistente e disadattivo con numerosi fattori cellulari. Abbiamo generato cellule staminali neurali indotte (iNSC) da fibroblasti di pazienti attraverso un protocollo di riprogrammazione diretta che ne ha preservato l’epigenoma, rivelando un’ipometilazione specifica della PMS del metabolismo lipidico e dei geni di segnalazione dell’interferone (IFN). La multi-omica a singola cellula ha scoperto una nuova sottopopolazione di cellule gliali radiali (DARG) associata alla malattia nelle linee cellulari PMS, che mostra senescenza e una potente reattività all’IFN guidata da specifici fattori di trascrizione. Funzionalmente, le iNSC della PMS hanno indotto senescenza paracrina e infiammazione sulle cellule di controllo, che è stata inibita dal trattamento senolitico. Abbiamo identificato nei cervelli di pazienti con PMS una popolazione distinta di DARG senescenti e responsive all’IFN, che si allineavano nello sviluppo con le traiettorie delle iNSC in vitro e si associavano spazialmente alla glia infiammatoria nelle lesioni cronicamente attive. I DARG potrebbero sostenere l’infiammazione latente, svelando un asse cellulare precedentemente sconosciuto che potrebbe essere alla base dei meccanismi della neurodegenerazione. Questa scoperta offre nuove prospettive sui meccanismi della malattia e mette in luce potenziali bersagli terapeutici“.
Abstract grafico
Finora, i DARG sono stati osservati solo in una manciata di malattie, come il glioblastoma e i cavernomi cerebrali, gruppi di vasi sanguigni anomali. Tuttavia, ciò potrebbe essere dovuto alla mancanza di strumenti per individuarli. Il Professor Pluchino e colleghi ritengono che il loro approccio possa rivelare con ogni probabilità che i DARG svolgono un ruolo importante anche in altre forme di neurodegenerazione.
Fonte: Neuron