SLA-Immagine credit public domain.
Quando il neurologo e scienziato della Columbia, Neil Shneider, parla con i suoi pazienti affetti da SLA che si offrono volontari per le terapie sperimentali, è incrollabilmente onesto. “I pazienti mi chiedono sempre: ‘Cosa posso sperare di ottenere da questa cosa?'”, dice Shneider. “E io rispondo sempre che, nella maggior parte degli studi clinici, la nostra speranza è di poter rallentare la malattia o forse addirittura arrestarne la progressione”.
Fu quindi una grande sorpresa quando alcuni pazienti trattati con un farmaco sperimentale , una terapia nata dagli sforzi di ricerca di Shneider, mostrarono dei miglioramenti.
“Quando testiamo nuovi farmaci per la SLA, non ci aspettiamo un miglioramento clinico“, afferma Shneider. “Quello che abbiamo visto in un paziente è un recupero funzionale davvero senza precedenti. È sorprendente e profondamente motivante per noi, la comunità di ricerca sulla SLA, ma anche per la comunità dei pazienti affetti da SLA“.
Storie di successo straordinarie
I dati di 12 pazienti, tutti trattati con la nuova terapia per una rara forma di SLA causata da una mutazione genetica in un gene chiamato FUS, sono stati presentati in una serie di casi pubblicati online da Shneider su The Lancet.
Sebbene queste mutazioni genetiche siano responsabili solo dell’1-2% dei casi di SLA, causano alcune delle forme più aggressive di SLA che esordiscono negli adolescenti e nei giovani adulti. Nei pazienti con queste mutazioni, le proteine tossiche FUS si accumulano nei motoneuroni che controllano i muscoli del paziente, causandone infine la morte.
Due dei pazienti nella serie di casi pubblicata hanno mostrato una risposta straordinaria alla terapia sperimentale Ulefnersen (precedentemente nota come Jacifusen), sviluppata da Shneider in collaborazione con Ionis Pharmaceuticals.
Una giovane donna, che ha ricevuto iniezioni di questa terapia dalla fine del 2020, ha recuperato la capacità di camminare senza aiuto e di respirare senza l’uso di un ventilatore, entrambe precedentemente perse a causa della SLA. Ha vissuto con questa malattia più a lungo di qualsiasi altro paziente noto affetto da questa forma giovanile di SLA con esordio FUS.
Il secondo paziente, un uomo sulla trentina, era asintomatico all’inizio del trattamento, ma i test dell’attività elettrica muscolare indicavano che i sintomi sarebbero probabilmente emersi a breve. In tre anni di trattamento continuativo con il farmaco sperimentale, l’uomo non ha ancora sviluppato alcun sintomo di SLA-FUS e l’attività elettrica anomala nei suoi muscoli è migliorata.
Nel complesso, dopo sei mesi di trattamento, i pazienti sottoposti allo studio hanno riscontrato una riduzione fino all’83% di una proteina chiamata neurofilamento leggero, un biomarcatore del danno ai nervi.
“Queste risposte dimostrano che se interveniamo tempestivamente e aggrediamo il bersaglio giusto al momento giusto nel corso della malattia, è possibile non solo rallentarne la progressione, ma addirittura invertire alcune delle perdite funzionali”, afferma Shneider. “È anche un meraviglioso esempio di medicina di precisione e di sviluppo terapeutico basato sulla scienza e sulla comprensione della biologia delle malattie”.
“Sebbene la maggior parte degli altri pazienti sintomatici della serie non sia sopravvissuta alla malattia aggressiva”, Shneider afferma che “molti hanno apparentemente tratto beneficio dal trattamento. La progressione della loro malattia è rallentata e, di conseguenza, hanno vissuto più a lungo“.
La serie di casi ha inoltre dimostrato che il farmaco è sicuro e ben tollerato, senza gravi effetti avversi ad esso correlati.
Dopo i risultati ottenuti sui primi pazienti, è ora in corso una sperimentazione clinica globale del farmaco.
“Ora aspettiamo con ansia i risultati, che speriamo porteranno all’approvazione dell’ulefnersen”, ha affermato Shneider.
La storia dietro Ulefnersen
Lo sviluppo dell’ulefnersen è iniziato come un tentativo di aiutare un singolo paziente e si è trasformato in una sperimentazione clinica su vasta scala che potrebbe aiutare molti pazienti affetti da questa forma aggressiva di SLA.
Shneider ha testato la terapia per la prima volta sei anni fa su una paziente dell’Iowa, Jaci Hermstad, la cui gemella monozigote era morta a causa della malattia anni prima. Shneider ha collaborato con Ionis Pharmaceuticals per sviluppare un farmaco, mai testato sugli esseri umani, che potrebbe rallentare la progressione dei sintomi di Jaci.
Aveva buone ragioni per credere che il farmaco potesse funzionare. Solo pochi anni prima, la sua ricerca sui topi aveva rivelato che le mutazioni del gene FUS inducono le cellule a produrre proteine tossiche per i motoneuroni. I risultati suggerivano che ridurre i livelli di proteine FUS tossiche avrebbe potuto prevenire o ritardare l’insorgenza e la progressione della SLA.
Shneider riteneva che il farmaco potesse essere un modo efficace per ridurre le proteine FUS. Il farmaco appartiene a una classe emergente e altamente promettente che utilizza brevi frammenti di DNA, chiamati oligonucleotidi antisenso, o ASO, per silenziare geni specifici e bloccare la produzione delle proteine che codificano.
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Ulefnersen è stato progettato per silenziare il gene FUS e ridurre la produzione di proteine FUS tossiche e normali. “Poiché abbiamo anche scoperto che i neuroni maturi tollerano una riduzione della proteina FUS normale, i nostri studi hanno fornito le basi per il trattamento dei pazienti con SLA-FUS con questo farmaco”, afferma Shneider.
Nel 2019, Shneider ha chiesto alla FDA l’autorizzazione a somministrare Ulefnersen a Jaci tramite il suo programma di accesso ampliato, a volte chiamato “uso compassionevole”.
Da allora, almeno 25 pazienti sono stati trattati con Ulefnersen (originariamente chiamato ,Jacifusen in onore di Jaci Hermstad) in tutto il mondo nell’ambito di programmi di accesso allargato, tra cui la dozzina di pazienti descritti nell’articolo di The Lancet.
Fonte:The Lancet