Sindrome VEXAS-Immagine: team del MSK sta gettando nuova luce sulla sindrome VEXAS, una grave condizione autoinfiammatoria causata da una mutazione nel gene UBA1. Causa problemi alle cellule staminali emopoietiche e alle cellule progenitrici, che producono nuove cellule del sangue e del sistema immunitario. Crediti: Nature
I ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) hanno sviluppato alcuni dei primi modelli di laboratorio robusti di una malattia infiammatoria che insorge nell’età adulta e che crea confusione, chiamata sindrome VEXAS, gettando nuova luce sui suoi meccanismi e gettando le basi per potenziali trattamenti mirati.
La ricerca, guidata dai co-primi autori dello studio, Varun Narendra, MD, Ph.D., medico-scienziato specializzato in leucemia, e Tandrila Das, Ph.D., ricercatrice, e dall’autore principale Alexander Gitlin, MD, Ph.D., si è avvalsa dell’esperienza di MSK in immunologia e malattie del sangue.
Le scoperte del team, pubblicate su Nature, hanno portato a nuove intuizioni sui due problemi principali della malattia:
- Innanzitutto, una mutazione nel gene UBA1 spinge le cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo a produrre troppe cellule mieloidi, un tipo di cellula immunitaria.
- In secondo luogo, i discendenti di queste cellule che diventano macrofagi sono ipersensibili ai segnali di pericolo, il che li porta ad autodistruggersi e a inviare segnali di allarme, che possono alimentare un ciclo di feedback che attira più cellule immunitarie difettose, che a loro volta implodono, rilasciando una nuova ondata di segnali di pericolo.
Il team ha anche mappato i circuiti molecolari che provocano una reazione eccessiva in queste cellule mutanti e ha dimostrato nei modelli murini che il blocco di parti di questo “asse della morte” può attenuare il ciclo infiammatorio che causa la malattia.
“Attualmente non esistono trattamenti mirati per la sindrome VEXAS”, afferma il Dott. Gitlin, immunologo presso lo Sloan Kettering Institute del MSK. “Speriamo che i target terapeutici identificati dalla nostra ricerca possano aprire la strada a nuovi approcci”.
Lo studio è stato condotto in collaborazione con i laboratori di Caleb Lareau, Ph.D., e Scott Lowe, Ph.D., dell’MSK.
VEXAS: una malattia fastidiosa che colpisce principalmente gli uomini anziani
La VEXAS non è stata identificata fino al 2020, quando un team di ricercatori dei National Institutes of Health ha cercato varianti genetiche in pazienti con sintomi infiammatori gravi e inspiegabili. Tra questi pazienti, il gruppo del NIH ha identificato una mutazione inaspettata nel gene UBA1, ora riconosciuto come la causa della VEXAS.
Per la maggior parte dei pazienti affetti da VEXAS, il problema inizia con una piccola modifica del DNA nella posizione 41 del gene UBA1, dove la normale molecola di metionina viene sostituita da un diverso amminoacido.
Questo singolo “errore” genetico può causare una varietà di sintomi in tutto il corpo, tra cui febbre ricorrente, bassi livelli di emocromo, dolorose eruzioni cutanee, coaguli di sangue, mancanza di respiro, mal di testa e stanchezza estrema.
Le ricerche in corso dimostrano che la VEXAS è più diffusa di quanto si pensasse inizialmente: colpisce fino a 1 uomo su 4.000 di età superiore ai 50 anni in tutto il mondo.
La VEXAS colpisce principalmente gli anziani perché deriva da una mutazione spontanea del DNA, piuttosto che ereditaria, e più le persone invecchiano, più queste mutazioni “somatiche” si presentano nel loro codice genetico. Colpisce soprattutto gli uomini perché il gene UBA1 è localizzato sul cromosoma X. Gli uomini hanno una sola copia del cromosoma X, mentre le donne ne hanno due, lasciando loro una copia “di riserva” in caso di mutazione.
(VEXAS sta per le caratteristiche più evidenti della sindrome: vacuoli, enzima E1, legata all’X, autoinfiammatoria, somatica.)
Perché studiare VEXAS presso un centro oncologico?
La VEXAS non è un cancro, ma questa malattia autoinfiammatoria condivide alcune caratteristiche importanti con i tumori del sangue, rendendo l’MSK un luogo logico in cui studiarla.
Come molti tumori del sangue, VEXAS inizia con una mutazione nelle cellule staminali emopoietiche e nelle cellule progenitrici; nel tempo, questi cloni mutati diventano dominanti, a scapito del midollo osseo e delle cellule del sangue normali. Anche la sovrapproduzione di cellule mieloidi è osservata in alcuni tumori del sangue.
La grande differenza tra VEXAS e cancro è che VEXAS è caratterizzata da una disregolazione immunitaria schiacciante e da un’eccessiva morte delle cellule infiammatorie.
Gli strumenti di precisione necessari per comprendere VEXAS
Poiché la mutazione che causa la VEXAS è così piccola e precisa, studiarla in laboratorio è stata estremamente impegnativa. Il team del MSK ha utilizzato uno strumento simile a CRISPR noto come “base editing” per sostituire una lettera del DNA con un’altra esattamente nel punto esatto sia nelle cellule di topo che in quelle umane, creando alcuni dei primi modelli robusti per studiare i meccanismi della malattia.
“Molte persone hanno sentito parlare di CRISPR-Cas9, lo strumento di editing genetico vincitore del premio Nobel, che consente agli scienziati di effettuare inserzioni o delezioni all’interno del codice genetico. Si tratta di una tecnologia gemella che consente di introdurre mutazioni puntiformi che sostanzialmente modificano una sola lettera del codice genetico”, afferma il Dott. Narendra. “Come medico e ricercatore specializzato in leucemie e sindromi mielodisplastiche, lavoro da tempo per applicare questo tipo di editing di base alle cellule del sistema emopoietico, ovvero quello che produce il sangue, in modo che alcune varianti genetiche possano essere modellate in laboratorio“.
Sinergia con la ricerca immunologica
È stato nello studio del VEXAS che l’interesse del Dott. Narendra per lo sviluppo di nuovi modelli emopoietici si è unito alla ricerca immunologica del Dott. Gitlin. Il laboratorio del Dott. Gitlin, all’interno del Programma di Immunologia del MSK, studia come la segnalazione cellulare controlli la natura e l’entità dell’infiammazione, con applicazioni nel cancro e in altre malattie.
Il Dott. Das e il tecnico di ricerca senior Linsey Wierciszewski, entrambi membri del Gitlin Lab, hanno guidato gli studi biochimici che hanno esaminato le cause dell’autodistruzione infiammatoria di questi macrofagi mutanti quando incontrano un segnale di allarme immunitario come il TNF ( fattore di necrosi tumorale , una citochina) o il LPS (lipopolisaccaride, una molecola la cui origine batterica viene riconosciuta dal sistema immunitario).
“TNF e LPS sono segnali che i macrofagi incontrano piuttosto frequentemente”, afferma il Dott. Das. “l’infiammazione attraendo un numero maggiore di queste cellule autodistruttive. Ma invece di reagire normalmente, le cellule portatrici della mutazione VEXAS muoiono e muoiono in un modo piuttosto infiammatorio che sembra propagare ulteriormente“.
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Inoltre, il Dott. Das e Wierciszewski hanno contribuito a mappare il percorso di segnalazione della morte cellulare, la cui modulazione promette di ridurre l’infiammazione correlata a VEXAS: l’asse RIPK1-RIPK3-Caspasi-8.
“Questa ricerca in realtà risale alle scoperte fatte al MSK negli anni ’70“, afferma il Dott. Gitlin. “Il TNF, identificato per la prima volta da Lloyd Old ed Elizabeth Carswell, è stato chiamato così per la sua capacità di uccidere le cellule tumorali, ma ora è riconosciuto come un fattore chiave delle malattie infiammatorie e potrebbe, paradossalmente, persino promuovere la crescita del cancro in alcuni contesti“.
“La ricerca non solo getta nuova luce sulla VEXAS”, aggiunge il Dott. Gitlin, “ma suggerisce anche che la morte cellulare disregolata potrebbe essere una causa più comune di malattia infiammatoria di quanto si pensasse in precedenza“.
Fonte: Nature