Cromotripsi- immagine credit public domain.
Ricercatori dell’Università della California di San Diego hanno scoperto l’enzima responsabile della cromotripsi, un processo in cui un singolo cromosoma viene frantumato e riorganizzato in un ordine confuso, consentendo alle cellule tumorali di evolversi rapidamente e diventare resistenti ai trattamenti. Dalla sua scoperta, avvenuta più di un decennio fa, la cromotripsi è emersa come uno dei principali fattori di progressione del cancro e di resistenza ai trattamenti, ma gli scienziati non ne hanno ancora scoperto le cause. Ora, gli scienziati dell’Università della California di San Diego hanno risolto questo mistero di lunga data nella biologia del cancro, aprendo nuove possibilità per il trattamento dei tumori più aggressivi.
I risultati sono stati pubblicati su Science.
La cromotripsi è solo uno dei numerosi meccanismi che le cellule tumorali utilizzano per evolversi e resistere alle terapie, ma si distingue per la sua portata. Invece di accumulare mutazioni gradualmente, la cromotripsi può generare da decine a centinaia di alterazioni genomiche in un singolo evento catastrofico, accelerando drasticamente l’evoluzione del cancro. È anche straordinariamente comune: i ricercatori stimano che circa un tumore umano su quattro presenti segni di cromotripsi, e per alcuni tumori il tasso è ancora più elevato. Ad esempio, praticamente tutti gli osteosarcomi, un tumore osseo aggressivo, presentano cromotripsi, e anche molti tumori cerebrali mostrano livelli insolitamente elevati.
Questa scoperta svela finalmente la “scintilla” molecolare che innesca una delle forme più aggressive di riarrangiamento del genoma nel cancro.
“Individuando la causa primaria della rottura del cromosoma, ora disponiamo di un nuovo e pratico punto di intervento per rallentare l’evoluzione del cancro”, dice Don Cleveland, Ph.D., autore senior, Professore di medicina cellulare e molecolare, UC San Diego School of Medicine e membro dell’UC San Diego Moores Cancer Center
La cromotripsi si verifica quando errori nella divisione cellulare causano l’intrappolamento di singoli cromosomi all’interno di minuscole e fragili strutture chiamate micronuclei. Una volta che un micronucleo si rompe, il suo cromosoma rimane esposto e vulnerabile alle nucleasi, enzimi in grado di frammentare il DNA.
Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica di screening basata sull’imaging per esaminare attentamente tutte le nucleasi umane note e previste e osservare in tempo reale come influenzano le cellule tumorali umane. La loro analisi ha individuato un enzima, chiamato N4BP2, che è l’unico in grado di penetrare nei micronuclei e di frammentare il DNA.
Per dimostrare che N4BP2 causa effettivamente la cromotripsi, i ricercatori hanno poi eliminato l’enzima dalle cellule tumorali cerebrali. Hanno scoperto che l’eliminazione di N4BP2 riduceva drasticamente la frammentazione dei cromosomi, mentre forzare N4BP2 nel nucleo cellulare causava la rottura dei cromosomi intatti, anche in cellule altrimenti sane.
“Questi esperimenti ci hanno dimostrato che N4BP2 non è solo correlato alla cromotripsi. È sufficiente a causarla”, ha affermato la prima autrice Ksenia Krupina, Ph.D., borsista post-dottorato presso l’UC San Diego. “Questa è la prima spiegazione molecolare diretta di come inizia la catastrofica frammentazione cromosomica”.
I ricercatori hanno inoltre analizzato oltre 10.000 genomi tumorali umani appartenenti a diverse tipologie tumorali, scoprendo che i tumori con elevata espressione di N4BP2 presentavano una cromotripsi e riarrangiamenti strutturali significativamente maggiori. Questi tumori presentavano anche livelli elevati di DNA extracromosomico (ecDNA), frammenti di DNA circolari che trasportano geni che promuovono il cancro e sono fortemente correlati alla resistenza al trattamento e alla crescita aggressiva.
Leggi anche: La cromotripsi rende il cancro resistente ed aggressivo
Poiché i tumori che contengono ecDNA tendono a essere tra i più difficili da trattare, l’ecDNA ha ricevuto ampia attenzione scientifica negli ultimi anni, arrivando ad essere nominato una delle “Grandi Sfide del Cancro” dal National Cancer Institute e dal Cancer Research UK. Le nuove scoperte dell’UC San Diego rivelano che l’ecDNA non è un fenomeno isolato, ma piuttosto una conseguenza a valle del fenomeno molto più ampio della cromotripsi. Collocando N4BP2 all’inizio di questo processo, lo studio identifica un nuovo punto di ingresso molecolare per comprendere – e potenzialmente controllare – le forme più caotiche di instabilità genomica nel cancro.
“Capire cosa scatena la cromotripsi ci offre un nuovo modo di pensare a come fermarla“, ha affermato Cleveland. “Colpendo N4BP2 o i percorsi che attiva, potremmo essere in grado di limitare il caos genomico che consente ai tumori di adattarsi, recidivare e diventare resistenti ai farmaci“.